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依达拉奉注射液在缺血性卒中的应用

来源:《中华现代中西医杂志》 作者:高贵元 2008-6-30
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摘要: 【关键词】 脑卒中 目前,脑卒中已成为全世界人口死亡的三大原因之一。据资料显示,我国人口中每年死于脑卒中的患者超过100万,而且还有增加的趋势。在现有的400万卒中幸存者中,残废率达75%,其中40%严重残废。因此脑卒中不仅危害患者本人,也给患者家庭及社会带来沉重的精神和经济负担。...


【关键词】  脑卒中


    目前,脑卒中已成为全世界人口死亡的三大原因之一。据资料显示,我国人口中每年死于脑卒中的患者超过100万,而且还有增加的趋势。在现有的400万卒中幸存者中,残废率达75%,其中40%严重残废。因此脑卒中不仅危害患者本人,也给患者家庭及社会带来沉重的精神和经济负担。局部血管闭塞后,血流下降最严重的梗死中心区细胞迅速死亡,而其周围半暗带血流不同程度下降并引发缺血级联反应。卒中后发生的缺血再灌注损伤几乎不可避免,而缺血级联反应的每个环节都是保护性治疗的靶点[1]。其中自由基损伤是引起水肿形成和细胞凋亡的主要原因。实验研究和临床试验均表明,依达拉奉注射液对缺血再灌注损伤具有保护作用。

    1  自由基

自由基的定义:自由基是外层电子轨道上含有不配对电子的原子、原子团和分子的总称。缺血再灌注过程中可产生大量自由基,主要包括:(1)氧自由基,包括超氧阴离子、经自由基;(2)脂性自由基,是氧自由基和多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物,如烷自由基、烷氧自由基和烷过氧自由基等;(3)其他,如氯自由基、甲基自由基和NO。目前在缺血性心、脑血管疾病中得到广泛认同的治疗方法是早期恢复血流灌注的溶栓疗法,但是即使在美国也只有不到3%的卒中患者能接收溶栓治疗[2]。神经保护治疗虽然在动物实验中取得了良好的结果,但在临床试验中却都以失败告终。新型自由基清除剂依达拉奉在Ⅲ期临床试验中取得良好的结果,是目前临床试验证明唯一有效的自由基清除剂。

    2  依达拉奉在缺血性脑损伤中的治疗作用

依达拉奉(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮,MCI-186)是分子质量为174.20的亲脂性基团,血—脑屏障的通透率为60%[3]静脉给药后可清除脑内的具有高度细胞毒性的羟基基团[4]。依达拉奉作为自由基捕获剂能抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性,刺激前列环素的生成,减少炎症介质白细胞三烯的生成,降低V自由基的浓度,缩小缺血半暗带发展成梗死的体积,并抑制迟发性神经元死亡。体内试验显示,依达拉奉还能抑制血管内皮细胞损害,抑制缺血性脑水肿、改善神经功能。

    2.1  动物实验

    2.1.1  抑制缺血后血管内皮细胞的损害  牛大动脉血管内皮细胞的培养液中,加入花生四烯酸过氧化物15-HPETE可引起细胞氧化损害。依达拉奉能抑制这种细胞损害,且其作用呈浓度依赖性,与对照组相比可抑制57%的细胞死亡。

    2.1.2  缩小梗死体积,抑制缺血性脑水肿  Toshiaki等研究了依达拉奉对花生四烯酸诱导的皮质水肿的抑制作用。花生四烯酸注射24 h后,邻近区域均出现明显水肿(与假手术组相比,P<0.05)。以0.3 mg/kg,1 mg/kg和3 mg/kg,3种剂量静脉注射依达拉奉,均能显著缓解邻近区域的脑水肿(与对照组相比,P<0.05)。

    2.1.3  抑制迟发性神经元死亡  有学者[4]观察了依达拉奉对大鼠迟发性神经细胞死亡和自由基含量的影响。烧灼阻断双侧椎动脉24 h后闭塞双侧颈总动脉10 min制作脑缺血模型。血管再通后静脉内给药,在海马内植入微透析探针,分时段测定海马区OH·的变化。同一模型在缺血再灌注3天后测定海马锥体细胞的迟发性死亡,脑缺血和再灌注后20 min时的2,3-DHBA浓度,结果分别较缺血前增加1.97倍和2.39倍。依达拉奉3 mg/kg可抑制再灌注后2,3-DHBA浓度的增加。缺血再灌注3天后假手术组、对照组、1 mg/kg依达拉奉治疗组和3 mg/kg治疗组海马锥体细胞数分别为(164±12)/mm3、(46±20)/mm3、(77±17)/mm3和(117±125)/mm3,其中3 mg/kg治疗组与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05),说明依达拉奉可抑制缺血后海马区迟发性神经细胞死亡。阻塞双侧椎动脉15 min制作豚鼠耳蜗缺血模型,并在缺血后1 h分别给予依达拉奉(1 mg/kg,静脉注射)或生理盐水,用脑干听反应(auditoryb rainre sponse,ABR)评价听力改变,结果生理盐水组ABR阈值为24.1 dB,内耳毛细胞的数量减少26.5%,而依达拉奉治疗组ABR阈值为7.5 dB,毛细胞仅减少8.8%,说明依达拉奉对短暂性内耳缺血也有保护作用[5]。

    2.2  临床试验  在一项多中心的随机双盲对照试验[6]中,治疗组和对照组分别是125例患者,在发病72 h内应用依达拉奉30 mg静脉滴注,2次/d,连用14天,用改良Rankin量表评分进行神经功能评价。结果发表,发病72 h和24 h内应用依达拉奉的总有效率分别为64.8%和73.8%,而安慰剂组分别为32.0%和5.6%,差异显著(P=0.0328)。3个月后复查显示,依达拉奉组的恢复情况明显优于安慰剂组,而且24 h内用药的患者恢复更好。主要不良反应包括:皮肤皮疹和肝功能异常,但其在两组的发生率无明显差异。但是,由于最近几例用药患者出现肾功能衰竭,因此应加强用药安全性的监测。一项回顾性研究发现,发病24 h内联合应用依达拉奉和TXA2抑制剂奥扎格雷的62例患者的神经功能改善好于单用奥扎格雷的76例患者,其对动脉源性血栓形成患者的效果更佳,但对腔隙性梗死的效果较差[7]。Yong等[8]观察了联合应用选择性凝血酶抑制剂阿加曲班和依达拉奉对沙土鼠前循环缺血15 min后的作用。结果发现,单用阿加曲班或依达拉奉可明显增加缺血再灌注后的脑血流,减轻脑水肿,但只有两药联用才能增加生存率,保护神经元,提示联用抗凝药和自由基清除剂可抑制缺血细胞损伤的发展,改善预后。这提示临床上单用神经保护药可能难以改善预后,联合应用可能是今后的发展方向。临床研究还表明,依达拉奉并不影响血液凝固、血小板聚集、纤维蛋白溶解和出血时间,因此不会增加出血风险。总之,依达拉奉开创了自由基清除剂在脑缺血再灌注损伤治疗中的新局面,使人们看到了新的希望。随着其在临床上的广泛应用,其有效性和安全性将会得到进一步验证。

 

【参考文献】
  1 Felberg RA,Burgin WS,Grota JC.Neuroprotection and the is chemic cascade.CNS Spectrums,2000,5:52-58.

2 Nilasena DS,Kresowik TF,Wilifnt RT,et al.Assessing paterns of tPA use in acute stroke.Stroke,2002,33:354.

3 Takamatsu Y,Yuki S,Watanabe T.Studies on the concentrationof 3-methyl-1-1phenyl-2-pyrazolin-5-one(MCI-186)in MCA occlusion and reperfusion model of rats.Jpn Pharmacol Ther,1997,25(Suppl):S1785-S1791.

4 Yamamoto T,Yuki S,Watanabe T,et al.Delayed neuronal death prevented by inhibition of increased hydroxyl radical formation in a transient cerebral is chemia.Brain Res,1997,762:240-242.

5 Maetani T,Hakuba N,Taniguchi M,et al.Free radical scavenger protects against inner hari cell loss after cochlear ischemia.Neuroreport,2003,14:1881-1884.

6 Edaravone Acute Infarction Study Group.Effect of a novel free radical scavenger,edaravone (MCI-186),on acute brain infarction.Randomized,lacebo-controlled,double-blind study at muhicenters.Cerebrovasc Dis,2003,15:222-229.

7 Takabatake Y,Uno E,Wakamatsu K,et al.The clinical effect of combination therapy with edaravone and sodium ozagrel for acutecerebral infarction.No To Shinkei,2003,55:589-593.

8 Jin YJ,Mima T,Raicu V,et al.Combined argatroban and edaravone caused additive neuroprotection against 15 mm of forebrain ischemiaingerbils.Neurosci Res,2002,43:75-79.


作者单位:438000 湖北黄冈,黄冈市中心医院


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