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中医药对骨折愈合的作用机制实验研究

来源:中华现代中西医杂志 作者:邹刚李 鸿△ 2006-8-20
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摘要: 骨折愈合是一个极其复杂的修复过程,受诸多因素的影响。祖国医学认为骨折愈合过程是一个“瘀去、新生、骨合”的过程,其中气滞血瘀是骨折的病机核心。骨折早期,伤后1~2周,为血肿机化期,受伤部位瘀血肿胀,经脉不通,气血阻滞,治以活血化瘀,消肿止痛为主。骨折中期,伤后3~6周,为骨痂形成期,瘀肿虽消而未尽,骨尚未......


  骨折愈合是一个极其复杂的修复过程,受诸多因素的影响。祖国医学认为骨折愈合过程是一个“瘀去、新生、骨合”的过程,其中气滞血瘀是骨折的病机核心。一般采用“早、中、后”三期辨证施治。骨折早期,伤后1~2周,为血肿机化期,受伤部位瘀血肿胀,经脉不通,气血阻滞,治以活血化瘀,消肿止痛为主。骨折中期,伤后3~6周,为骨痂形成期,瘀肿虽消而未尽,骨尚未连接,治以接骨续筋为主。骨折后期,伤后6~8周,为骨痂改造期,瘀肿已消但筋骨尚未坚实,功能尚未恢复,治以补肝肾、益气血为主。中药促进骨折愈合是一个复杂的过程。近年来,随着对骨折愈合研究的深入,国内学者对中医药在骨折愈合过程中的作用机制进行了大量研究。现综述如下。

  1  动物模型[1]

  骨折动物模型的研究,大致可以分为长骨干和小骨骨折的模型;开放模型、闭合模型及基因骨折模型。长骨干骨折包括骨端骨折的研究相对较多。根据文献报道,所用动物的种类包括:哺乳类动物模型包括鼠、兔、猫、犬、绵羊、马、灵长类等;鸟类动物模型包括鸡和鸽。国内学者大多应用哺乳类动物,主要有小鼠、大鼠、家兔、犬等,其中以家兔使用较多。

  2  机制研究

  2.1  活血化瘀  降低血黏度,增加血液流量,改善骨折局部的微循环障碍。骨折后,受伤、炎症、代谢异常和局部缺血等因素,可刺激游离窦椎神经末梢,引起痛觉感受和反射性的血管痉挛,导致局部微循环障碍及血流动力学改变,血液具有“浓、黏、凝、集”的倾向。中医辨证以血瘀证为主,治则活血化瘀。主要通过改善骨折早期出现的血液流变性异常和微循环障碍,促进骨折愈合。蓝旭等[2]观察了接骨片(田七、海星、鸡骨、乳香、没药、土虫、红花和马钱子等)观察桡骨骨折家兔术后1h、7天、14天血液流变性变化和术后14天骨折局部血流量变化,结果治疗组全血黏度和红细胞聚集指数与对照组比较明显降低,治疗组左侧骨折断端皮质骨或骨痂血流量与对照组比较显著升高。陈新宇等[3]应用九香接骨丹(九香虫、土鳖虫、三七、血竭、冬虫夏草、续断、琥珀、血余炭、麝香等)治疗犬胫骨骨折,结果功能恢复快、伤肢支撑着地时间短;X线检查表现为骨痂出现早、骨折愈合早;局部血液循环观察可见典型的再管道化现象,骨腔内有良好的血管贯通;大体标本观察骨折愈合例数多;骨组织学观察,其骨性骨痂相对面积百分率高。表明九香接骨丹对早期犬骨骨折具有消炎、镇痛作用,并能改善骨折病变处微循环,促进伤处血液回流,加速消肿和骨痂形成,促进骨折早期愈合,其作用优于七厘散组。为证实骨伤油纱对骨折愈合的促进作用,高辉[4]从骨痂阴影面积、生物力学测试、骨痂组织学观察及组织化学检查方面对家兔桡骨骨折模型进行了实验研究,并设阳性对照组(正骨水)和空白对照组。结果表明治疗组骨内血液供应丰富,新骨生长快,碱性磷酸酶丰富,均优于对照组。彭汉士等[5]研究表明,肢伤三方(继断、骨碎补、熟地、当归、白芍、黄芪、威灵仙、川木瓜、天花粉、自然铜、土鳖)能够刺激家兔骨折局部新生毛细血管网的形成,改善骨折局部的血液循环,加快新陈代谢,尤其是强有力地刺激成骨细胞的活性,增加新骨的数量和质量,从而有效地促进骨折愈合。

  2.2  促进钙沉积  提高血清碱性磷酸酶(ALP)含量,增加血清钙、血清磷,促进骨折愈合。ALP能分解有机磷酸化合物,产生大量的无机磷酸盐离子,促使其与钙离子结合成磷酸钙而沉淀于骨组织内。而血液中钙、磷是以Ca2+和HPO42-的离子形式存在的,是相互作用的系统。血液中钙磷含量的高低直接影响骨的钙化与溶解,钙磷乘积的升高,有利于钙盐的沉积。王华松等[6]采用生化检测及免疫组化法观察骨碎补对大鼠胫骨骨折的作用,结果显示,骨折愈合过程中,骨碎补组和伤科接骨片组升高的血钙、磷浓度乘积显著高于对照组(P<0.01),二者的血清ALP活性也始终高于对照组(P<0.01)。说明骨碎补能够降低血钙,升高血磷,提高血钙、磷的浓度乘积,促进钙盐沉积;并能提高血清ALP的活性,增加TGF-β1在骨痂组织中的表达,促进骨折愈合。赖建豪等[7]观察了补阳还五汤(黄芪、归尾、赤芍、地龙、川芎、桃仁、红花)对家兔腓骨骨折模型血清生化的影响,结果实验组血清钙、磷浓度于术后7、14、21、49天高于对照组,ALP浓度在术后第7、14、21、35天高于对照组(P<0.01或0.05)。表明补阳还五汤可能是通过提高血清钙和ALP含量来促进骨折愈合的。

  2.3  促进骨折愈合  提高成骨细胞活性,增强软骨细胞功能,提高骨痂的生物力学性能,促进骨痂的生长、钙化与改建。骨痂是骨折时组织损伤刺激多种细胞增生所形成的骨性新生组织。骨折初期为纤维性骨痂,通过软骨内化骨和膜内化骨方式,发生钙盐在基质内沉着,形成骨性骨痂。陈超鹏等[8]观察了跌打接骨片(续断、骨碎补、自然铜,丹参、当归、三七等)对家兔桡骨骨折模型影响。结果表明跌打接骨片在骨折愈合早期能促进骨折处血肿机化吸收、软骨钙化、骨痂生长及外骨痂桥接的作用;在骨折愈合后期能促进骨痂的改建,促进板层骨的提早出现和髓腔提前再通。认为能促进骨膜细胞的增生、转化,促进软骨细胞活跃,增强软骨细胞的功能,从而起到促进骨折愈合的作用。黄长联等[9]对骨组织形态计量学的研究表明,跌打接骨片促进骨折愈合的主要机制如下:促进骨痂生长;提高成骨细胞的活性和指数;促进基质的钙化;加速骨痂的改建。梁文[10]采用接骨宝口服液(熟地、续断、骨碎补、淫羊藿、龙骨、牡蛎等)治疗家兔桡骨骨折,以伤科接骨片为对照,并设立空白组。以骨折部位外观、骨痂测量、组织学观察、X线片等为指标,观察接骨宝对实验性骨折后骨愈合影响。结果显示接骨宝能促进骨皮质及骨小梁的生长,促进髓腔再通,并具有双向的调节作用,既能影响成骨细胞的生长,促进骨折的愈合,也能影响破骨细胞的活性,加速骨痂的改建,减少骨折处由于骨痂增多而致的膨大状态,加速骨折塑形。张建国[11]采用活血消肿接骨散(乳香、没药、红花、血竭、三七、煅自然铜、赤芍、续断、杜仲、骨碎补、五加皮、煅狗骨、透骨草、当归、沉香、羌活、桂皮、白芷、栀子等)对家兔实验性胫骨骨折进行了治疗,结果表明本品可增强骨折愈合后期骨性骨痂的抗弯曲载荷的能力。赖建豪等[12]观察了补阳还五汤对家兔腓骨骨折愈合的影响,认为可提高骨折兔骨痂钙及羟脯氨酸含量,改善骨折部位抗压缩载荷性能,促进骨折愈合。

  2.4  调节胶原代谢  骨组织包括细胞和细胞外基质,胶原是骨基质中的重要组成部分,它构成了骨组织的蛋白框架,是钙盐沉积的场所,对维持骨的生物力学性能具有重要意义。目前一般认为,在骨折愈合的肉芽组织形成期,Ⅱ型胶原是主要胶原,由成纤维细胞分泌;在骨折愈合的软骨形成期,Ⅲ型胶原是主要胶原,由成软骨细胞分泌;在骨折愈合的成骨阶段,Ⅰ型胶原是主要胶原,由成骨细胞分泌。在新骨替代软骨痂之后,新形成的骨基质主要由Ⅰ型胶原构成。中药可通过调节胶原代谢来促进骨折愈合。顾坚毅等[13]采用组织形态学和免疫组化技术研究了新伤续断汤(当归尾、地鳖虫、炙乳香、炙没药、丹参、骨碎补、续断、煅自然铜等)在大鼠胫骨骨折愈合过程中胶原的变化情况。结果显示治疗组血肿吸收、机化较快,软骨性骨痂出现早,骨化提前。免疫组化染色表明,术后10天治疗组Ⅰ、Ⅲ型胶原染色深于对照组,20天治疗组Ⅰ型胶原染色明显强于对照组,30天治疗组Ⅰ型胶原染色仍较深,而且排列规则。认为新伤续断汤能改善局部血液循环,促进血肿的吸收、机化,加速各型胶原的合成,改善胶原的结构排列。魏玉玲等[14]采用基因技术,从分子水平探讨骨仙片(熟地、枸杞、女贞子、黑豆、菟丝子、骨碎补、仙茅、牛膝、防己等)治疗小鼠桡骨骨折的作用机制,结果表明骨仙片明显地影响了Ⅰ、Ⅱ型胶原mRNA表达水平,对骨化及塑形具有优势表达的Ⅰ型胶原mRNA,服药组明显大于未服药组,而表示软骨修复优势表达的Ⅱ型胶原mRNA,骨折2周,服药组明显低于未服药组,充分显示服药组动物软骨修复高峰迅速逝去,骨化及塑形期提前到来,骨形成增快。俞力行等[5]采用熏洗方洗剂(透骨草、伸筋草、川芎、莪术、艾叶等)治疗大鼠骨折后期骨关节僵硬模型,结果显示模型组Ⅲ型胶原mRNA及TG水平明显升高,与正常对照组比较差异有显著性(P<0.01、P<0.05);功能和中药组Ⅲ型胶原mRNA、TGF-β1水平明显降低,与模型组比较差异有显著性(P<0.01);中药组Ⅲ型胶原mRNA、TGF-β1水平显著低于功能(P<0.05)。表明大鼠骨折后期关节僵硬滑膜Ⅲ型胶原mRNA及TG水平异常改变,而降低Ⅲ型胶原mRNA及水平可能是熏洗方治疗骨折后期关节僵硬的重要机制之一。

  2.5  调节转化生长因子TGF-β1水平  TGF-β(transforming growth factor,TGF-β)是一组多功能的多肽,广泛存在于动物正常组织细胞及转化细胞中。骨组织是含TGF-β1最丰富的组织之一,TGF-β1不仅调节骨、软骨细胞的生长分化,还能协调诸多生长因子在骨、软骨组织中的表达作用,在骨的形成、重建和修复过程中发挥重要作用。王华松等[16]考察了骨碎补水煎液对大鼠胫骨骨折的治疗作用,结果表明骨碎补组骨痂组织形成丰富,厚度明显优于对照组(P<0.01);骨碎补组骨痂组织中TGF-β1表达量及阳性定位与伤科接骨片组相同,均明显强于对照组。表明骨碎补能增加TGF-β1在骨痂组织中的表达,增加骨痂厚度,提高骨折愈合质量。石关桐等[17]考察了应用伤科接骨片(三七、红花、乳香、没药、鸡骨、土鳖虫、海星、自然铜)后,家兔桡骨骨折愈合过程中TGF-β1的变化,结果显示在骨折后的同一时间,实验组和对照组的骨痂组织中TGF-β1的染色有差异,实验组的峰值比对照组约提前1周出现,且比对照组的峰值高。认为伤科接骨片可以调节骨折愈合过程中TGF-β1的合成和分泌,从而促进骨折的愈合。

  2.6  调节血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VECF)水平  骨折愈合是一个复杂的生物学修复过程,多种细胞因子对骨折愈合有调节作用,其中VECF在骨折愈合的不同阶段有较活跃的表达,通过促内皮细胞增殖,促进血管生成而参与骨折的修复过程。熊辉等[8]研究了桃红四物汤对家兔实验性桡骨骨折愈合过程中骨痂VEGF mRNA表达的影响,结果显示桃红四物汤干预后,各时相点骨痂中VEGF mRNA表达量均高于其他各组,并且15天达峰值后下降不显著。表明桃红四物汤能提高骨折愈合各时期断端VEGF mRNA的表达水平,使骨折断端在愈合过程始终保持 VEGF mRNA高表达状态,从而促进骨折愈合。

  3  讨论

  传统中医中药在治疗骨折等骨伤科疾病具有独特的疗效,治疗骨折愈合方法形式多样,充分体现了中医理论应用的灵活性和个体性。骨折愈合过程是一个高度复杂和有序、精细的过程,有人体内众多的调节因子参与。现代医学对骨折愈合的研究已深入到细胞生物学和分子生物学水平,但对中医药促进骨折愈合的作用机制的认识还较为粗浅,特别是分子水平的研究较为欠缺。我们应充分运用现代分子生物学、基因学技术,从分子水平拓展和深入研究中药促进骨折愈合机制,为中医药的临床实践提供有力的理论依据。

  【参考文献】

  1  沈斌,李光胜.骨折动物模型及中药治疗概况.中华实用中西医杂志,2005,18(19):1250-1252.

  2  蓝旭,刘雪梅,葛宝丰,等.中药接骨片对骨折愈合的影响.微循环学杂志,2001,11(2):38-39.

  3  陈新宇,叶军,刘德玉,等.九香接骨丹促进骨折愈合的动物实验.中医正骨,2001,13(11):649-650.

  4  高辉.骨伤油纱对兔桡骨骨折延迟连接治疗作用的实验研究.甘肃中医学院学报,2002,19(1):16-18.

  5  彭汉士,贝美莲,吴清和,等.中药肢伤三方促进骨折愈合的实验研究.广州中医大学学报,2001,18(2):163-166.

  6  王华松,黄琼霞,许申明.骨碎补对骨折愈合中血生化指标及TGF-β1表达的影响.中医正骨,2001,13(5):6-8.

  7  赖建豪,林昭庚,王天美,等.补阳还五汤对骨折模型兔血液成分和血清生化的影响.中医正骨,2001,13(5):11-12.

  8  陈超鹏,谭子贤,董海辉,等.跌打接骨片促进家兔骨折愈合的实验研究.中医正骨,2001,13(8):3-4.

  9  黄长联,董海辉,周建光,等.跌打接骨片促进实验性骨折愈合的骨组织形态计量学研究.中医药研究,2001,17(8):48-49.

  10  梁文,邱辉,黄世章,等.接骨宝促进骨折愈合的实验研究.中医正骨,2004,16(3):9-12.

  11  张建国.活血消肿接骨散对兔骨折愈合骨痂强度的影响.中医正骨,2002,14(9):10-11.

  12  赖建豪,林昭庚,曹月龙,等.补阳还五汤对兔骨折骨痂成分和生物力学性能的影响.中国中医骨伤科杂志,2001,9(4):32-34.

  13  顾坚毅,汤荣光,罗建中,等.新伤续断汤对骨折愈合中胶原影响的实验研究.中国中医骨伤科杂志,2001,9(4):28-31.

  14  魏玉玲,何承建,梁克玉.骨仙片对小鼠骨折愈合的Ⅰ、Ⅱ型胶原基因表达影响的实验研究.中国中医骨伤科杂志,2003,11(6):22-24.

  15  俞力行,张友定,姜宏.熏洗方对大鼠骨折后期僵硬关节滑膜Ⅲ型胶原mRNA及TGF-β1表达的影响.中医正骨,2005,17(1):7-8.

  16  王华松,许申明.骨碎补对骨折愈合中TGF-β1表达的影响.中国中医骨伤科杂志,2001,9(4):10-13.

  17  石关桐,吴宇峰,沈培芝,等.伤科接骨片对实验性骨折愈合过程中TGF-β1的影响.中国骨伤,2001,14(12):727-729.

  18  熊辉,左亚杰,罗志勇,等.桃红四物汤对实验性骨折愈合过程中VEGF mRNA表达的影响.中医正骨,2004,16(4):8-9.

  作者单位: 644200 四川江安,江安县人民医院外科(△内科)  

   (编辑:巨岩琳)


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