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应急用神经毒急救剂的制备及效果

来源:中华实用医药杂志 作者:邓槐春 曾婷 路松毅 刘保昌 虢国泰 蒋忠军 2005-9-21
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摘要: 【摘要】 目的 探讨应急用神经毒急救剂(下称急救剂)的制备工艺及效果,为鼻腔快速给药器提供适宜急救剂。 方法 以洋金花为原料提取,分离出东莨菪碱和莨菪碱,以丙酮为溶剂,与增效剂按一定比例配制成急救剂。分别制备两批(即批1、批2),采取鼻腔喷雾给药方法,观察对3倍LD沙林中毒猫急救效果。并与急救剂水溶液肌注......


  【摘要】 目的  探讨应急用神经毒急救剂(下称急救剂)的制备工艺及效果,为鼻腔快速给药器提供适宜急救剂。 方法  以洋金花为原料提取,分离出东莨菪碱和莨菪碱,以丙酮为溶剂,与增效剂按一定比例配制成急救剂;分别制备两批(即批1、批2),采取鼻腔喷雾给药方法,观察对3倍LD沙林中毒猫急救效果;并与急救剂水溶液肌注作比较。 结果  批1组3min解惊动物数、1天动物存活数分别为16/20、19/20,批2组分别为15/20、20/20(两组相比均P>0.05);肌注组3min解惊动物数、1天动物存活数分别为2/16、6/16,喷鼻组分别为12/16、16/16(两组相比均P<0.01)。 结论  按本工艺制备的两批产品急救效果稳定,并且比急救剂水溶液肌注效果好,适于鼻腔快速给药器喷鼻使用。
    
  关键词  神经性毒剂 急救剂制备 急救效果
   
  Preparation and evaluations of the agent for the first-aid to casualties of nerve gases
     
  Deng Huaichun,Zeng Ting,Lu Songyi,et al.
   
  The Disease Prevention and Control Centre of Guangzhou Military Area,Guangzhou510507.
   
  【Abstract】 Objective To discuss the preparation and effect of the first-aid of nerve gases through nasal cavity.Methods The experimental animals were cats,which were poisoned by3LD sarin and were conducted with the experimental agents composed of scopdamine and henbanamine which distilled from datura flowers through nose.There were two groups of the agents have been tested and have been compared with intramuscular injection group.Re-sults In the group1,the ratio of the number of releasing of hyperkinesias in3minutes and survival in1day was16/20and19/20.In the group2,the ratio was15/20and20/20(P>0.05).The ratio was2/16and6/16in the group of intramuscular injection and in the nose drop group was12/16and16/16(P<0.01).Conclusion First-aid ef-fect of group1and group2are steady and better than intramuscular injection group,so they are more suitable for nasal implement.
   
  Key words nerve gases preparation of first-aid agent first-aid effect
      
  神经性毒剂是一类以主要引起胆碱能神经系统功能障碍为特征的致死性毒剂,毒性强、作用快,中毒后若不及时进行急救治疗则很快引起死亡。为提高大批中毒伤员现场救治效率,挽救更多中毒伤员的生命,我们研制了急救剂及其鼻腔快速给药器 [1] 。现将急救剂的制备工艺及效果报告如下。
    
  1 材料与方法
    
  1.1 药品和器材 洋金花干品:购自广东农村,其他试剂均为国产分析纯试剂;沙林:纯度为94%,由军事医学科学院毒物药物研究所提供。TG328A电光分析天平:分度值为0.1mg,上海天平仪器厂生产;721B型分光光度计:上海第三分析仪器厂生产;鼻腔快速给药器:为本所研制。
   
  1.2 实验动物 杂种家猫,体重1.5~2.8kg,雌(无孕)、雄兼用,购自广东。
   
  1.3 急救剂的制备工艺
   
  1.3.1 洋金花总碱提取 将洋金花干粉用95%乙醇渗漉,回收乙醇得浓缩液;于浓缩液中加入1/10体积50%硫酸及1/10体积氯仿,振摇静置后分出酸水液,氯仿层用0.5N硫酸提尽生物碱;合并酸水液,用浓氨水调pH9以上,用氯仿提尽生物碱;合并氯仿液再以0.5N硫酸提取,然后合并酸水液再以浓氨水调pH9以上,以氯仿提尽生物碱,回收氯仿得总碱。
   
  1.3.2 总碱成分的分离 取适量总碱,以刚果红试纸为外指示剂,用0.2N盐酸滴定至终点,按耗0.2N盐酸1ml相当于总碱57.88mg计算总碱量;然后按每克总碱需0.166g碳酸氢钠量加于总碱溶液中溶解,以氯仿提取10次,合并氯仿液为成分1(基本为东莨菪碱);在上残液中,按每克总碱需0.055g碳酸氢钠量加入溶解,以氯仿提取10次,合并氯仿液为成分2(含东莨菪碱与莨菪碱大致各半);最后将残液用浓氯水调pH10~11,氯仿提尽生物碱,合并氯仿液为成分3(基本为莨菪碱)。
   
  1.3.3 成分1、2、3中东莨菪碱与莨菪碱含量比测定 参考有关资料 [2] ,采用纸上层析分离东莨菪碱和莨菪碱,以氢溴酸东莨菪碱和硫酸阿托品为标准品,溴甲酚绿染料比色法测定出样品中东莨菪碱与莨菪碱的量,并计算两者的含量百分比(以两者相加为100%)。
   
  1.3.4 成分1、2、3中总碱含量测定 精确量取样品氯仿液适量(约含总碱50mg),置水浴上蒸干氯仿后加乙醇3ml再蒸干,80℃干燥2h后加氯仿2ml溶解,然后精加0.02N硫酸2ml,置水浴上挥去氯仿,加甲基红指示液2~3滴,用0.02N氢氧化钠滴定,按下式计算总碱含量。总碱含量(mg/ml)=V 2 (P 1 ×6.068+P 2 ×5.788)/V 1
    
  式中:V 1 =样品量(ml);V 2 =0.02N硫酸量(ml),即20ml减去耗0.02N氢氧化钠量(ml);P 1 =东莨菪碱含量百分比;P 2 =莨菪碱含量百分比。
   
  1.3.5 急救剂的配制 配制1000ml急救剂所需成分2及成分3的量按下式计算。
   
  成分2(ml)=(0.3125-P 2 )/(P 1 -P 2 )×(V×12.8)/C 1 成分3(ml)=(P 1 -0.3125)/(P 1 -P 2 )×(V×12.8)/C 2 式中:P 1 、P 2 分别代表成分2及3中东莨菪碱含量百分比(%);C 1 、C 2 分别代表成分2及3中总碱含量(mg/ml);V代表需配制急救剂量(ml),成分2不足时也可用成分1代替。
   
  配制方法:按计算结果,量取成分2及3放入三角烧瓶中,加丙酮350ml和增效剂27.2g振摇溶解;无菌过滤后倾入1000ml容量瓶中,并用丙酮洗过滤器3次(每次150ml),合并丙酮液于容量瓶中,加丙酮至刻度。急救剂浓度即为40mg/ml。人每次用量4mg(0.1ml),猫按每公斤体重人用量的1/8,即0.5mg/kg进行试验。
   
  按以上工艺分别制备两批(即批1、批2)产品进行急救效果观察。
   
  1.4 急救效果观察 为固定急救剂容积、方便猫喷鼻给药,将批1、批2产品(40mg/ml)分别用丙酮稀释成9mg/ml的急救剂,并将急救剂分别封装于鼻腔快速给药器的凹形贮药玻璃安瓿中、组装成急救器供猫喷鼻 [1] ,每支装急救剂10ml,每掀压1次定量喷药0.1ml(0.9mg急救剂),观察不同批产品的急救效果;将批1产品用丙酮稀释成12.5mg/ml的急救剂并组装成急救器供喷鼻,每支装急救剂10ml,每掀压1次定量喷药0.1ml(1.25mg急救剂),另将批1产品制成其盐酸盐后,配制成6.25mg/ml的水溶液供肌注,观察不同给药途径的急救效果,并尽量选体重相近的猫进行试验。

  2 结果
    
  2.1 不同批产品对3倍LD沙林中毒猫的急救效果比较 选体重1.5~2.1kg杂种家猫,按体重随机分成批1组和批2组,每组20只;沙林用丙二醇-生理盐水稀释,后腿肌注中毒,中毒剂量为0.081mg(0.1ml)/kg,中毒惊厥后0.5min,用急救器喷嘴对准猫一侧鼻孔掀压喷药1次(0.1ml,相当于0.5mg/kg急救剂)急救,观察3min内解惊动物数和1天动物存活数。结果显示(表1),批1组与批2组3min解惊动物数和1天存活数差异无显著性(两组相比均P>0.05)。
    
  表1 不同批产品对3倍LD沙林中毒猫的急救效果比较 (略)
    
  注:与批2组比较, △ P>0.05
    
  2.2 同批产品不同给药途径对3倍LD沙林中毒猫急救效果比较 选体重2.2~2.8kg杂种家猫,按体重随机分成喷 鼻组和肌注组,每组16只。沙林用丙二醇-生理盐水稀释,于猫右后腿肌注中毒,待动物出现惊厥后0.5min,喷鼻组用急救器鼻腔喷药1次(0.1ml,相当于0.5mg/kg急救剂)急救;肌注组于猫左后腿肌注批1产品溶液0.2ml(相当于0.5mg/kg急救剂)急救。结果表明(表2),喷鼻组比肌注组急救效果好(两组相比均P<0.01)。
    
  表2 不同给药途径对3倍LD沙林中毒猫急救效果比较 (略)
   
  注:与肌注组比较, △ P<0.01
    
  3 讨论

  神经性毒剂毒性猛烈、发展迅速,中毒后不及时救治数分钟内即可能死亡,尤其在地铁、车站、码头、舰船、机场等人群密集的集散地遭受神经性毒剂袭击时,在短时间内会发生大批中毒伤员,抢救不及时往往危及生命。以往实验证明,沙林中毒犬的救活率与急救时间关系极为密切,毒袭后3~5min开始急救,救活率为60.3%,而9~15min开始急救,救活率仅为25.5%。因此,对于神经性毒剂中毒伤员现场急救来说,时间就是生命,必须分秒必争。为提高现场急救效率以提高群体救治率,适用于恐怖袭击等突发事件中大批中毒伤员现场快速给药急救和方便不同场所及救援队等储备应急,本研究以中枢抗胆碱药为主组成急救剂复方,选用脂溶性剂型,采取鼻腔给药急救方法,用沙林中毒猫筛选、试制出急救剂,并与鼻腔快速给药器组装成应急用神经毒喷雾急救器。按此工艺制备两批产品,试验结果表明,3min解惊动物数和1天动物存活数批1产品组与批2产品组相比均P>0.05,按该工艺制备的两批产品急救效果稳定。
   
  该急救剂以东莨菪碱等组方,药物用量少、容积小、效果好,副作用较低,利于鼻腔给药急救;选用丙酮溶液剂型,鼻腔黏膜血管丰富,吸收面积大,非离子型的丙酮溶液剂型,脂溶性好,易从鼻腔黏膜吸收直接进入血液并透过血脑屏障进入中枢神经系统,改变血药浓度的动态变化,提高生物利用度 [3,4] ,迅速产生药效,比水溶液肌注急救效果明显提高,3min解惊动物数和1天动物存活数喷鼻组与肌注组相比均P<0.01;而且药物溶解在丙酮中更稳定、有效期更长 [5] ,适于鼻腔快速给药器喷鼻使用。
    
  参考文献
    
  1 邓槐春,路松毅,曾婷,等.鼻腔快速给药器的研制.医疗卫生装备,2003,24(5):18-20.
   
  2 中华人民共和国卫生部药典委员会.中国药典(1990年版二部).北京:中国化工出版社,1990,394,702.
   
  3 李正化.药物化学,第3版.北京:人民卫生出版社,1995,7-10.

  4 竺心影.药理学,第3版.北京:人民卫生出版社,1993,15-17.

  5 邓槐春,路松毅,曾婷,等.应急用神经毒喷雾急救器的环境适应性.中华现代中西医杂志,2004,2(10):881.
    
  (编辑云 兆) 

  * 基金项目:广东省自然科学基金资助项目(编号:032509)
   
  作者单位:510507广东广州广州军区疾病预防控制中心


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