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酒精的成瘾和戒断效应 *

来源:中华实用医药杂志 作者:林雁龙 刘浩宇 △ 刘锡仪 △★ 2005-9-21

摘要: 酒精是一种中枢神经系统(CNS)抑制剂及成瘾药,因酒滥用导致的躯体成瘾(也叫依赖)及戒酒后的戒断症状已成为亟待解决的社会问题。酒精对CNS的作用主要导致大脑皮层、边缘系统、小脑和网状结构功能障碍,导致神经功能适应性退行性改变,从而表现为对酒精的依赖和耐受,记忆力、认知功能障碍以及停饮后严重的戒断综合征 ......


  酒精是一种中枢神经系统(CNS)抑制剂及成瘾药,因酒滥用导致的躯体成瘾(也叫依赖)及戒酒后的戒断症状已成为亟待解决的社会问题。酒精对CNS的作用主要导致大脑皮层、边缘系统、小脑和网状结构功能障碍,导致神经功能适应性退行性改变,从而表现为对酒精的依赖和耐受,记忆力、认知功能障碍以及停饮后严重的戒断综合征 [1] 。近年来不少研究的结果表明酒精对CNS的作用与阿片受体、DA受体等受体分子结构,细胞内G蛋白、PKA磷酸化、细胞核DNA结构损伤等有关 [2,3] 。本文从相关的神经递质、受体及受体后途径(细胞内信号转导系统、核内基因改变)等层次对酒精的躯体成瘾、耐受和戒断效应综述如下。
    
  1 酒精对阿片肽的影响
    
  1.1 酒精影响β-EP的合成与释放 β-EP是脑内最重要的一种内源性阿片肽,临床研究 [4] 用放射免疫法测定20例急性酒精中毒患者血清β-EP浓度,发现β-EP水平明显升高。提示急性酒精中毒作为应激促使垂体前叶大量释放β-EP,并且可能与大量酒精透过血脑屏障直接刺激垂体和下丘脑分泌β-EP有关。慢性酒精刺激对β-EP含量的影响目前许多研究者报道不一,这可能与阿片肽受体后途径有关,有人指出长期低浓度酒精可使下丘脑中β-EP前体—前阿黑皮素原(POMC)的mRNA表达增加,β-EP合成增加 [5] 。而Boyadjieva等 [6,7] 报道,酒精可抑制下丘脑神经元的腺苷摄入,使细胞外腺苷水平升高,活化细胞膜上ATP受体使cAMP产生增加,从而刺激β-EP释放。因此推测,慢性酒精中毒对β-EP含量的影响不一,可能取决于脑内神经元合成和释放β-EP的协调情况,如果合成作用大于释放作用,则中枢神经元β-EP含量增加,外周含量降低,反之则相反,如两者作用相当则EP水平恒定。此外可能与神经元对递质的再摄取能力有关。
   
  1.2 β-EP与酒精浓度的关系 为探讨β-EP和酒精浓度的关系,并为方便进一步研究β-EP调剂酒精依赖过程的细胞分子学机制,沈仁芬等 [8] 研究观察了在大鼠饮用28天酒精及撤除酒精后的不同阶段内,下丘脑弓状核β-EP的含量,同时测定不同阶段大鼠血中的酒精浓度,结果发现在摄入酒精过程中大鼠血中酒精浓度降低,在不同阶段的浓度差异也有显著性;在撤除酒精2天后,弓状核的β-EP含量明显增加,μ受体密度下调,大鼠出现明显的戒断症状。
    
  2 酒精对DA及其受体途径的影响
    
  一般认为酒精依赖的产生涉及脑内多种递质/受体系统,但最终可能归究于一个共同的奖赏通路,即腹侧被盖核向伏隔核前额叶投射的神经通路。而多巴胺神经元在其中起重要作用,故认为多巴胺系统参与了所有成瘾药物的奖赏效应,其代谢活动与成瘾机制密切相关 [9~11] 。
   
  2.1 酒精对多巴胺神经元的作用 电生理学研究发现,酒精戒断时伴有腹侧被盖核、伏核DA神经元自发放电频率、动作电位和峰电位数值减少,绝对不应期、相对不应期延长,从而判断酒精改变的是离子通道的活性。近年来大量研究表明,小剂量饮酒能使大鼠伏隔核DA释放增加,DA受体活性增强,产生与饮酒相关的行为反应[12] ,并且可被D 1 受体拮抗剂sch23390、D 2 受体拮抗剂Haloperide及D 3 受体拮抗剂Triapride所阻断,而非选择性DA受体拮抗剂仅能使行为反应的频率减少 [13,14] 。用立体定位技术向大鼠伏隔核微量注射DA受体激动剂d-amphetamine,发现大鼠渴求酒精的操作行为反应的总数增加,而DA受体阻断剂在早期抑制大鼠对酒精渴求行为之后便不起作用了 [15] 。用神经毒6-羟多巴胺损毁大鼠中脑边缘系统多巴胺能神经元,发现只是反应的模式发生改变,而对操作行为反应的总数无明显影响。以上资料提示DA在酒精依赖的发生发展中可能起主要作用,同时可能还有其他系统的参与,而且在DA的合成、释放、重摄取、降解以及受体的亲和力方面可能存在有效的代偿机制。另外,D 1 -R激动剂,SKF-38393(2~6mg/kg)能减少酒精的摄入 [16] ,Bono也发现DA-R部分激动剂Terguride和S02208—911均能降低大鼠在酒精和水之间选择时酒精的摄入量。用D 2 /D 3 受体激动剂Quinpirole预先处理大鼠也使酒精诱导的行为频率减少。这些资料均提示D 1 /D 2 /D 3 受体激动剂可能作用于突触前膜自身受体,从而引起DA释放减少。
   
  2.2 酒精引起的DA-R及其基因表达的改变 随着研究的深入,Mobre发现已形成慢性自身给药的猴子其纹状体、伏核处D 1 -R密度增高,PCR技术发现在酒精中毒的早期D 2 受体基因表达也增加 [17,18] 。这些机制均与受体后细胞内信号途径中成分的改变和调节有关。Eravci测定了大鼠在酒精戒断1个月后4个脑区(伏隔核、大脑皮层、海马和纹状体)中5种DA-R亚型的mRNA浓度,发现在水与酒精自由选择9个月并已形成行为的大鼠组中,其伏核中D 3-RmRNA的浓度明显降低,而酒精作为唯一选择2个月的 大鼠组海马中D 3 的mRNA也减少,表明伏核中D 3 -R数量的改变可能与酒精戒断症状出现有相关关系 [19] ,推断受体的适应性改变在成瘾、耐受机制中扮演重要的角色。

  3 酒精效应与阿片肽受体、DA—R的相互关系
    
  已知阿片肽、DA的受体及其细胞内信号转导系统主要为G蛋白→AC→cAMP→PKA途径,同时有资料表明 [9] 作用于伏核神经元可引起DA释放,还可抑制DA的重摄取或直接兴奋DA-R而增加DA功能,产生强大的奖赏效应,这些很可能是产生酒精依赖、耐受和戒断综合征的生物学基础。现认为 [20] 阿片肽、DA与其受体结合,通过G蛋白对AC产生作用(激活或抑制),使cAMP合成改变(增加或减少),当成瘾时,神经元逐步对之产生耐受。目前相信耐受性的发生是细胞的适应反应,与Ca 2+ 内流、AC活性、蛋白磷酸化有关的第二个信使系统改变有关。另一方面,人体是一架高度精密、井然有序的机器,有一套自身的反馈机制,当AC受抑制、cAMP减少时,机体为使信号传导维持在一定水平内,必定会启动内在的代偿反应,经G蛋白的作用,AC-cAMP系统逐渐上调,表现AC、cAMP依赖性蛋白激酶A和该信号通路的其他成分浓度增加,反之则相反。同时也正因为机体的这种代偿反应,阿片肽、DA便能与G蛋白-AC-cAMP系统形成稳定的依赖状态,如果突然戒断,该系统失去作用便出现戒断综合征。如药物、酒精滥用期间对有关受体是抑制作用,戒断后则出现高敏性,表现为受体上调或胞内各信号转导系统之间正反馈增强;如对受体是起兴奋作用,则戒断时出现为低敏性,表现为受体下调或胞内各信号转导系统之间的负反馈阻断。
    
  4 酒精对受体后途径cAMP信号转导途径相关酶和基因调控因子的影响
    
  很多学者进一步考察酒精对受体后的细胞内信号途径的影响,发现酒精可通过影响信号途径中的多种组成成分,导致相关酶和基因表达调控因子的改变,从而引起短期的调控功能失调和长期的基因表达改变。
   
  目前发现有9种AC同工酶,不同的同工酶对酒精刺激的反应也有异,但对于特定脑区表达特异AC同工酶的变化规律尚不清楚。需注意的是,虽然AC活性一般是受G蛋白调节,但Wenrich发现慢性酒精处理的大鼠不同脑区出现G蛋白表达与AC活性分离的现象 [21] ,如有人发现小脑皮层AC活性降低,但Gs和Gi蛋白表达并无明显改变 [22] 。这可能是酒精中毒导致膜脂质过氧化而阻断受体、G蛋白与效应器的耦联,造成细胞信号转导功能障碍。
   
  由于酒精的急性作用增加AC活性,增加cAMP浓度,而慢性酒精暴露无论是在体外培养的细胞还是在小鼠的脑组织,cAMP信号通路均可出现适应性脱敏 [23] ,这种差异促使不少学者进一步研究cAMP通路的下游环节。近年来发现酒精的许多慢性效应可能是由于酒精诱导PKA亚基Cα进入核内造成的,并且只要有一定浓度的酒精,Cα亚基就滞留在核内,诱导多种底物磷酸化,如Na + -K + -ATP、DA等,从而阻断或增强信号的转导,导致基因表达和受体密度的改变 [24] 。在S 49 细胞和NK108-15细胞上观察到酒精能抑制细胞对腺苷的再摄取以及诱导cAMP信号异源性脱敏期间就必须有PKA的参与。
   
  cAMP反应元件结合蛋白(CREB)是cAMP通路下游的一种核转录因子,其上133位的丝氨酸可被PKA、Ca 2+ /CaM依赖性激酶、PKC等磷酸化,磷酸化的CREB可结合到CRE序列的DNA上,从而调控多种靶基因的表达。Pandey等实验发现慢性酒精刺激戒断后24~72h,大鼠皮层CREB蛋白表达无明显影响,Yamamoto也有类似的报道,但磷酸化CREB在戒断后24h、48h、72h却降低。提示戒断后皮层CREB-DNA结合活性的降低可能与CREB磷酸化降低有关,并且戒断症状最明显的时间与大鼠皮层磷酸化CREB降低的时间一致,两者存在明确的线性关系,而与CREB蛋白表达无关 [23] 。相反,急性酒精暴露可增加大鼠小脑CREB—DNA结合活性,增强PKA活性和CREB磷酸化。此外,CREB调控的靶基因C-fos,前脑啡肽,脑源性神经生长因子表达,SS在酒精暴露时也减少 [25,26] ,表明CREB可能在药物依赖的长时程神经适应性变化过程中具有重要作用,但CREB及其调控的靶基因与酒精奖赏效应及酒精戒断症状的直接关系目前仍不明确。
    
  5 总结

  一般来说,酒精主要是通过影响CNS阿片肽、DA及其受体功能,引起受体后细胞内信号转导途径以及核内基因的改变而介导酒精依赖和耐受的发生发展,使机体处于适应性代偿状态,如由于戒酒而打破这种依赖的平衡状态便出现戒断综合征。
   
  迄今仍没有直接证明改变细胞内各信号成分是否影响酒精的摄入和/或酒精依赖戒断症状。确定信号转导系统中各成分改变与整体水平的酒精效应之间的因果关系将是研究酒精对CNS作用机制的主要方向。
    
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  (编辑田 雨)

  * 基金项目:广东医学院学生科研基金资助项目(编号:0212)
   
  作者单位:524023湛江广东医学院( △ 指导老师 ★ 通讯作者) 


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