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CD包合技术在中药药剂中的研究进展

来源:中华实用医药杂志 作者:石雪蓉王虹 2005-9-21
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摘要: 1891年Velliers发现 [1] 了环糊精(cyclodextrins,CD),1935年Frendenberg提示其结构 [2],1953年首个有关CD及其包合物的专利问世。随着现代生物技术的应用和发展,CD可工业化生产,成本大幅度下降,20多年来有关它的研究报道很多,尤其是当前环糊精包合技术在中药学中的应用日益广泛,β-CD包合物的研究与开发日益......


   1891年Velliers发现 [1]  了环糊精(cyclodextrins,CD),1935年Frendenberg提示其结构 [2],1953年首个有关CD及其包合物的专利问世。随着现代生物技术的应用和发展,CD可工业化生产,成本大幅度下降,20多年来有关它的研究报道很多,尤其是当前环糊精包合技术在中药学中的应用日益广泛,β-CD包合物的研究与开发日益成为中药新剂型研究的热点 [3]  。通过包合技术可以改变药物的理化性质,增加中药挥发性成分的稳定性,提高药物的溶解度,降低药物的刺激性等,为中药新剂型的开发提供了有效的手段,具有良好的发展前景。由于目前国内生产和应用的仅β-CD一种,现以β-CD包合技术为例,介绍CD包合技术的基本原理、主要特点、制备方法、在中药药剂中的应用及存在问题和解决的方法。

  1 β-CD包合原理
   
  β-CD包合物又称β-CD分子胶囊,它是由β-CD分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成。具有包合作用的外层分子称为主分子(host molecule),被包合到主分子空间中的小分子物质称为客分子(guest molecule或enclosed molecule)。主分子与客分子之间没有化学反应,也无离子键、共价键或配位键等化学键的作用,包合物之所以稳定的主要作用为几种力的协同作用,如分散力、偶极子间引力、氢键、电荷迁移力等,也有人认为主要作用力除范得华力外尚有所谓Allingen构型能量。β-CD的两端和外部为亲水性,而筒的内部为疏水性,借范得华力将一些大小和形状合适的药物分子包于环状结构中,形成超微囊状包合物,又称分子微囊 [4]  。在化学合成药方面,客分子大多数是单一化合物,但在中药领域中客分子往往是多组分混合物,混合客分子各组分间存在着理化性质、分子结构的较大差异,会直接影响包合效果。因此在中药成分包合物研究过程中,应充分考虑中药化学成分的性质,选择合适的主分子及条件进行包合,才能得到理想效果。

  2 β-CD包合物的特点
   
  包合物是一种具超微结构的复合物,β-CD与药物包合是一种物理过程,药物嵌入β-CD筒状结构内形成超微粒分散物,使药物仍保持原有性质和作用,释药缓慢,不良反应低。且β-CD为碳水化合物,能被人体直接吸收,参与机体代谢,无积蓄作用,无毒。固体包合物很少受外界影响,溶液中包合物与客分子药物呈平衡状态存在,其稳定性与包合物的稳定性相对应。

  3 包合物的制备方法
   
  β-CD包合物制备方法很多,其主要制备方法如下,实际研究应用中应根据主客分子性质、投料比例、设备条件等选择适宜的制备方法。

  3.1 饱和水溶液法
   
  3.1.1 方法 将β-CD的饱和水溶液同挥发油按一定的比例,在一定温度和一定时间的搅拦或振荡后冷藏、过滤,干燥所得的β-CD包合物。
   
  3.1.2 影响因素 有主客分子投料比例、包合温度、包合时间、搅拌方式、干燥方法等。最佳的包合条件的确定一般是根据其影响因素,设立不同的水平进行正交实验或均匀设计而得到。如肉桂油β-CD包合物的制备工艺研究采用三因素六水平的均匀设计法,筛选优化肉桂油β-CD包合物的最佳制备条件以搅拌法为最好 [5]。采用均匀设计法研究满山红挥发油β-CD包合物的制备工艺 [6]  ,发现满山红挥发油的包合率随β-CD比例的增大而提高,且投料比为1∶6时可基本包合完全,干燥温度为40℃。缬草油的β-CD包合物以油∶β-CD为1∶3,温度为室温时包合效果最佳 [7]  。大蒜油的包合率以油∶β-CD为1∶2,温度20℃最佳,且饱和溶液的pH值也影响包合率,以pH=5最适宜 [8]  。
   
  3.2 超声波法 将β-CD饱和水溶液加入客分子药物溶解,混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗机,在适当强度、适当时间超声后,将析出沉淀如3.1法处理,得包合物。该方法简便快捷。
   
  3.3 研磨法 将β-CD与一定量水研匀,然后再加入客分子药物,充分研磨,干燥后用有机溶剂洗涤,再次干燥得包合物。由于研磨法采用手工操作,费时费力,仅适用于小量生产。现在多采用胶体磨,影响胶体磨制备包合物的因素有包合时间、溶媒含醇量(%)、油与β-CD的比例等。
   
  3.4 冷冻干燥法 对于不易析出结晶沉淀,或在加热干燥时易分解、变色,可用冷冻干燥法干燥。冷冻干燥后可使包合物外形疏松,溶解性能好,多用于制备粉针剂。
   
  3.5 喷雾干燥法 如制得的包合物易溶于水,遇热性质又稳定,可用喷雾干燥法制备包合物,干燥温度高,受热时间短,产率高 [9]  。
   
  4 β-CD包合物在中药药剂中的应用
   
  目前β-CD已在中药片剂、胶囊剂、冲剂、丸剂、颗粒剂、袋泡剂、气雾剂、滴眼剂、软膏剂、栓剂、注射剂等多种剂型中使用,其主要作用有以下几个方面。
   
  4.1 增加药物溶解度 由于β-CD的特殊结构,因空洞内是由碳—氢键和醚键构成疏水区,使疏水性客分子易被包合,而β-CD外部具亲水性,有一定的水溶性,因此难溶性药物被β-CD包合后,能增加药物在水中的溶解度和制剂的溶出速率。一般认为药物分子的溶解度越小,β-CD包合物的增溶作用越大。例如:芦丁水溶性差,口服吸收甚少,影响了其临床应用。采用β-CD包合后,其溶解度增大约13倍,有利于药物在体内的吸收,提高了其生物利用度 [10]  。
   
  4.2 液体药物粉末化,防止挥发性成分逸散,便于制剂 β-环糊精挥发油粉末化技术是采用β-CD与中药挥发油作用生成一种可释放的固体粉末,使挥发油的稳定性明显增加,可制成多种剂型 [11]  。缬草油采用β-环糊精包合后,含油量3个月内下降未超过10%,从而很好地解决了制粒困难及挥发油易于逸散等问题。在中药复方中,挥发油一般难与复方中其他药物混匀制成固体制剂。采用β-CD包合中药挥发油,不仅能防止挥发油因挥发而影响疗效,而且能使其成为粉末化固体,便于加工成其他剂型。
   
  4.3 提高药物稳定性 凡易氧化、水解、挥发的药物,制成β-CD包合物后,药物分子中的不稳定部分被包合在β-CD空穴中,从而切断了药物分子间与周围的接触,使药物分子得到保护,有效地防止了氧化、水解、挥发,从而增加了稳定性。如少腹逐瘀胶囊是由当归、蒲黄、小茴香等药味组成,处方中含有大量挥发油,采用β-环糊精包合后,大大提高了药物的稳定性,利于制剂 [12]  。蒋丽君研究了石菖蒲挥发油与β-环糊精包合物的制备工艺,结果表明石菖蒲挥发油与β-环糊精包合后稳定性增加,有利于挥发油参与制剂生产 [13]。
   
  4.4 减少药物的刺激性,降低毒副作用 由于许多中药都具有不良气味,甚至有些还具有刺激性及毒副作用,影响了制剂的应用,药物经β-CD包合后,可掩盖不良臭味,减少对胃肠道的刺激性,降低毒副作用。史成和等对引流熊胆β-环糊精包合物的研究表明,采用包合技术后,能够掩盖其腥苦味,且可以降低胃肠道的刺激性[14]  。雷公藤是有毒植物,但具有显著的抗炎、免疫抑制作用,临床应用广泛,为了克服其毒性,其有效成分用β-CD包合后在体内缓解释放,即降低了毒性,又提高了疗效 [15]  。
   
  4.5 使药物缓释 中药挥发油等与β-CD包合后,则包合物内药物的释放是可控的,将樟脑、薄荷脑、桉叶油与β-CD制成包合物,倒入沸水中,挥发性药物可以比较均匀地释放出来 [4]  。匈牙利学者将吸入剂中挥发油分别制成β-CD包合物,使其成为稳定且无吸湿性的微晶粉末,利于保存,质量稳定,包装运输方便。使用时冲入沸水,挥发性药物即放出而吸入 [16]  。
   
  4.6 用于有效成分的分离和含量测定 β-CD还可用于药物的分离和分析,如β-CD聚合物能从蛋白水解物中分离出来苯丙氨酸,从而将芳香氨基酸与非芳香氨基酸分开。汪宝琪等根据β-CD与秦皮甲素、秦皮乙素形成包合物,放生荧光增敏作用的原理,进行微量及痕量检测 [17]  。他们还用β-CD单分子胶囊荧光法测定了秦艽中龙胆苦苷的含量 [18]  。另外,环糊精能提供高度选择系统,且具六体选择性,因而能在色谱分析中对一些难分离的同分异构体与光学异构体的分离发挥特有作用 [5]  。郭文生等利用包合技术选择分离了蛇床子的有效成分1,1,6,6-四苯基-2,4-己二炔-1,6-二醇(1)是一个良好的主体分子,它对醇醛和内酯等客分子显示了良好的包合能力。利用(1)与客分子包合结晶现象,根据蛇床子有效成分的化学结构特点,把他们作为客分子进行中草药有效成分分离的新途径 [19]  。

  5 存在的问题及拟解决的办法
   
  环糊精在药物制剂中的应用越来越广泛,β-CD已载入美、日等国药典作为口服辅料。但β-CD在水中溶解度较低,包合物包合率、收得率较低,工艺复杂,有些包合率虽高但不稳定等原因导致β-CD包合物进入工业化生产的品种不多。
   
  5.1 修饰β-CD的结构 对β-CD的结构进行修饰,主要是通过羟基的化学反应来提高其水溶性。由于β-CD在筒两端有7个伯羟基与14个仲羟基,其分子间和分子内的氢基阻止了水分子的水化,使β-CD水溶性降低。如将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团引入β-CD分子中与羟基进行烷化反应,即破坏β-CD分子内氢键的形成,使其理化性质特别是水溶性发生显著变化。
   
  5.2 合理选择各种添加剂 由于包合少量药物常须使用大量的CD,包合效率并不高,因此在药物β-CD包合物的形成过程中,常使用条件不同的添加剂来提高包合效率。不同的添加剂对包合物的形成有显著的影响,疏水性的防腐剂分子可把药物分子从CD空穴中释放出来,微疏水性的分子如乙醇和丙烯乙二醇都有降低包合的趋势。然而,羟丙基纤维素却能增强包合作用。因此,针对不同的药味,不同的处方,采用正交设计或均匀设计等方法优选最合适的添加剂。
   
  5.3 β-CD包合挥发油 常采用的饱和水溶液法在包合成品挥发油或油状原料药品时较方便,但包合两药材的挥发油时,须先提取挥发油后再包合,工艺复杂,耗时较长,且易造成挥发油损失,相对而言,机械研磨法和液液包合法有希望成为新剂型药物载体工业化生产的有效途径,其中后者可以省却挥发油提取和再分散过程,减少挥发油的损失,从而缩短整个工艺所需的时间。
   
  5.4 提高包合率 在包合介质中加入高聚物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)等来提高包合率。
   
  5.5 有些环糊精能引起刺激,而有的则相对安全 刺激作用也许来自药物内在毒性或者是在药物调配中必须加入的赋形剂的毒性。通过形成包合物,药物或赋形剂的刺激作用可能得到改善。应用环糊精衍生物如HP-β-CD和SEE4-β-CD也许更安全,调配的处方刺激性更小。HP-β-CD已被美国药典收载为注射用辅料,β-CD可望被药典收载。国外研究结果表明β-CDD是改进药剂处方十分有效的工具,具有广阔的开发前景,如甲哌氯丙嗪是一种精神药物,能引起皮肤刺激。γ-CD和β-CD均能减轻甲哌氯丙嗪的皮肤刺激,而α-CD则会增加刺激,γ-CD本身刺激性很小,在防止红细胞溶血方面γ-CD最有效。
   
  5.6 β-CD及其衍生物的安全性 β-CD分子间氢键是 其水溶性小并具有毒性的主要原因 [20]  ,故衍生物应着力于消除形成分子间氢键的基团。DM-β-CD的水溶性是母体的26倍,但不能减轻肝肾毒性。G2-β-CD在大鼠血中易代谢为水溶性强的G1-β-CD,即使浓度高也无肝肾毒性。将结晶β-CD衍生为水溶性大的无定形羟烷基醚或磺烷基醚β-CD可消除全身毒性 [21,22]  。口服β-CDD因分子大,亲脂性弱而从胃肠道吸收极少,主要从粪便排出。因此口服β-CDD无毒。但>16g可引起软便和腹泻,可能与其增加了体内重要亲脂性物质的排泄,或增溶并吸收了胃肠道中的脂溶性毒物 [23]  。
   
  总之,包合技术越来越广泛运用于中药制剂中,因β-CD自身的局限性及包合技术所需的特定技术条件,致使许多研究仅限于实验室,而工业化生产较少。随着科学技术的发展,以及环糊精衍生物的开发和应用,采用包合技术开发研究中药新剂型、新品种将有广阔的前景。

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  (收稿日期:2004-09-25)

  (编辑新 竹)

  作者单位:610081四川成都成都铁路中心医院药剂科
   
       553000贵州省六盘水市铁路医院 


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