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白细胞与冠心病

来源:中华实用医药杂志 作者:赵艳芳 2005-9-21
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摘要: 白细胞总数水平高的病例有较高的发生急性心肌梗死(AMI)和急性冠脉事件的危险性。本文就白细胞总数升高病例和其预后的临床数据及白细胞在冠心病的发生发展过程的一些可能的机制作一综述并通过分析白细胞总数和亚型对确认有急性血管事件的病例进行危险分层。 1 白细胞总数和冠心病危险性 早在1974年,就有研究发现白细胞......


    炎症已经被认为是发生心血管事件的重要危险因子。白细胞总数水平高的病例有较高的发生急性心肌梗死(AMI)和急性冠脉事件的危险性。本文就白细胞总数升高病例和其预后的临床数据及白细胞在冠心病的发生发展过程的一些可能的机制作一综述并通过分析白细胞总数和亚型对确认有急性血管事件的病例进行危险分层。

    1 白细胞总数和冠心病危险性

    早在1974年,就有研究发现白细胞总数对于心肌梗死有强烈的预示性。白细胞总数的预测价值与血清总胆固醇一致。后来发现,白细胞总数>9.0×10 9 /L的吸烟者发生AMI的危险性较高,是白细胞总数低于6.0×10 9 /L的吸烟者的4倍 [1]  另一研究显示白细胞总数>10.0×10 9 /L的病例其危险性几乎是白细胞总数≤4.0×10 9 /L病例的2倍。这一危险因素独立于性别、吸烟史、血压和胆固醇水平 [2]  等因素之外。

    即使当吸烟已控制或纠正时,白细胞总数仍对冠心病的危险性、非致死性MI的危险性和猝死的危险性有预测意义。在PARIS-1研究中,2026份病例在第1次发生AMI后观察2~60个月,发现白细胞总数与再梗死的危险性有很强的相关性。白细胞总数>9.0×10 9 /L的病例再梗死的相对危险系数为3.5,而白细胞总数≤5.0×10 9 /L的病例危险系数为1 [3]  。

    Maisel等人报道了住院AMI病例的白细胞总数可作为预测早期室颤发作的独立因子;3%的白细胞总数正常或中度增高(>15.0×10 9 /L)的病例发生室颤,同时15%的具有更高白细胞总数的病例出现同样的临床事件 [4]  。研究者发现白细胞总数超过正常20%的病人更有可能发生复杂的住院事件,同时更易发生AMI。这些病例至少应接受以下治疗:抗凝治疗、抗血小板聚集治疗、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂或抗栓治疗,以提高病人AMI后的生存率。上述分析证实住院病例白细胞总数升高与AMI后病死率相关,同时也支持白细胞总数与心血管事件的发生率相关 [5]  。

    2 白细胞总数预测冠心病的可能机制

    2.1 白细胞在血管损伤中的作用 关于微血管损伤、白细胞的活性和血液流变学的活性的研究近来有了一些进展,从而推测白细胞是造成微血管损伤和动脉粥样硬化的重要原因。同时,长期的白细胞聚集更为直接地反应了缺血的危险性。迄今至少有3种机制解释白细胞为什么能导致微血管损伤。

    2.1.1 白细胞堵塞了微血管 红细胞和白细胞的直径大于大多数营养毛细血管的直径,血细胞的流变学特征是微血管灌注的重要决定因素。白细胞对血液的影响与其数量不相称有两个原因:(1)它们比红细胞大且呈球形;(2)它们的弹性较红细胞弱,其平均细胞浆粘滞度为红细胞的1000倍 [6~8]  。所以毛细血管运输白细胞经常很慢,甚至出现短暂的停滞现象。

    2.1.2 白细胞的异常流变学 正常白细胞在毛细血管中的运输中遇到阻碍,随之而来是其流变学改变,从而可能严重影响微血管血流,这样也为这些细胞和组织的缺血提供了又一个病理生理学依据。另一个因素是由于各种刺激诱发的白细胞粘滞度的增加。Craddock等人发现粒细胞当受到刺激时同血小板一样有聚集的能力,至少可从理论上解释它栓塞微血管的机制 [9]  。

    2.1.3 白细胞造成的内皮细胞损伤 将有激活补体的细胞浆或活性补体注入经荧光标记的中性粒细胞中,并用荧光活体显微镜观察,证实有粒细胞对内皮细胞粘附性增加和粒细胞聚集现象。一旦粒细胞在活性期到达微血管水平,或者通过聚集栓塞,或者通过增加它的密度以粘附内皮细胞,造成血管的损害 [10]  。

    2.2 炎症和白细胞 炎症反应刺激血管平滑肌细胞(VSMC)迁移并在炎症区域聚集,形成中间病损。持续的炎症反应导致灶性坏死和纤维组织形成,成为在脂质核表面覆盖着纤维帽的复杂病损。病损发展的各个阶段可见到单核细胞、T淋巴细胞以及多种细胞粘附因子 [11]  。在急性冠脉综合征(ACS)的病理生理过程中,血小板的激活活化了粒细胞的粘附性、聚集性和粒细胞介导的内皮细胞的损伤。内皮及内皮下纤维转化酶使内皮细胞粘附性增加,使其更易受粒细胞攻击 [12]  活的T淋巴细胞可以激活多种炎症细胞因子,如白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等,它们可影响细胞外基质胶原合成以及激活巨噬细胞。

    2.2.1 炎症细胞因子的影响 一些试验发现AMI病例中发生系统性炎症反应,同时,AMI病例的血浆刺激了IL-1β和IL-8的表达 [13]  。由IL-6或IL-8诱导的单核细胞前凝血活性已揭示了冠心病病例炎症和血栓之间的联系。IL-6和IL-8导致了单核细胞表面组织因子(TF)表达增多,以及时间、剂量依赖的前凝血活性增高。

    迄今结束的一些试验研究已证明细胞裂变是再灌注中炎症反应的重要规律。不仅如此,白细胞介导的细胞因子TNF-α和IL-1β,由于能介导产生第2次细胞裂变产生如IL-6和IL-8等细胞因子而扮演重要角色 [14~16]  。IL-8和IL-6与IL-1β和TNF-α共同作用,启动了重要的系统性炎症反应。

    新近的研究表明可溶性CD40配体在ACS的病理生理过程中也起着重要作用。有数据证实可溶性CD40配体能够预示复杂的临床事件如死亡、MI、慢性心力衰竭,特别是对于ACS病例再发MI有强烈的预测作用 [17]  。ACS病人中可溶性CD40配体是炎性血栓活性敏感的生化标记物。可溶性CD40配体水平能确实定义那些有高危心血管事件的ACS病人,这些病人可以从糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂阿伯西马的治疗中获益 [18]  。

    2.2.2 细胞粘附分子的影响 已经证实,成功实施血管重建术的AMI病例的前凝血活性增高,这一增高与多形核白细胞上Mac-1表达增加有关。最后,活化血小板对多形核白细胞表面Mac-1的粘附性可能在血栓形成中起重要作用 [19]  。一些研究分析了再灌注损伤和缺血性心脏病中粘附分子的关系和作用:(1)心肌缺血/再灌注导致的再灌注室性心律失常。现已知活化的白细胞释放了氧自由基,同时细胞间粘附分子-1(ICAM-1)在白细胞活化和渗出中起重要作用。一个前瞻性研究将AMI病例分成2组(所有病例都是经PTCA术的)。血浆可溶性ICAM-1水平在再灌注心律失常病例中显著增高P<0.05)。随访3周,发现血浆可溶性ICAM-1水平在再灌注心律失常病例中持续增高。单项回归分析表明血浆ICAM-1水平与年龄、收缩压舒张压、血清肌酸激酶活性无显著相关性。血浆ICAM-1水平在被证实有再灌注室性心律失常的病例中发现有增高。增高的血浆ICAM-1水平可能是预测心肌缺血性损伤(如AMI的再灌注心律失常)的一项有用的生化标记物 [20]  。(2)血管内皮生长因子(VEGF)是潜在的内皮细胞特异性有丝分裂原,同时可能引起AMI的发生。研究发现,AMI后血清VEGF水平升高,并于14天达到峰值。培养基中的外周血单核细胞(PBMCs)培养24h后VEGF水平在其后的7天达到峰值。研究发现,在AMI病例中,左心收缩功能改善的病例其PBMC-VEGF水平较心功能无改善的病例显著增高 [21]  。(3)中性粒细胞和单核细胞总数,在AMI发生后开始增高。在25例AMI病例的急性期及其后10年平稳期中,通过流动血细胞技术发现,与中性粒细胞和单核淋巴细胞功能相关的LFA-1、Mac-1在激活VLA-4和ICAM-1后很久仍表达。研究发现Mac-1在中性粒细胞上表达很高,而没有发现VLA-4和ICAM-1的表达。AMI病例单核细胞膜上LFA-1、Mac-1、VLA-4和ICAM-1的表达相较于稳定期分别增加了22%、67%、13%和44%(P<0.001)。这些粘附因子可能加速血管收缩或者增加由于继发于Mac-1作用而表达的单核细胞组织因子(TF)产生的栓塞影响 [22]  。

    2.2.3 T细胞的作用 粥样硬化性损害中有许多炎性细胞的参与,如活化的T淋巴细胞和巨噬细胞等。已经可以确定,AMI第1天低CD4/CD8比率和低CD4细胞总数与左室射血分数的降低与由肌酸激酶水平反应的大面积心肌损伤有强烈的相关性。

    2.2.4 C反应蛋白的角色 C反应蛋白(CRP)是自身免疫系统中的一种蛋白质,也是最常用的炎症指标,是反应全身 性炎症反应的非特异性标志。

    在动脉粥样硬化病变的进展过程中,CRP可能是反映疾病演化的一个标志,同时其也有致动脉粥样硬化的作用。比如,CRP激活内皮细胞,使其表达粘附分子、ICAM-1、血管细胞粘附分子、选择素、单核细胞趋化蛋白1 [23,24]  。CRP还能放大许多其他介质的炎症反应,包括内毒素。最近的研究证明动脉粥样硬化不仅仅是脂质沉积,炎症反应在动脉粥样硬化的发生发展和粥样斑块的不稳定化过程中扮演了主要角色。大规模的前瞻性研究提示不论有无动脉粥样硬化存在,高敏性CRP(hs-CRP)浓度升高与心血管事件发生率增加相关 [25]  。

    CRP水平能预测急性冠脉综合征的预后,CRP水平对冠心病患者的生存有独立预测价值。Rifai等评估了前瞻性临床研究的发现以明确CRP在急性冠脉综合征中的预后价值,并且复习了流行病学研究的观察结果,认为CRP对冠心病不良临床事件的发生有预测价值,并且是一个独立的心血管疾病危险因素 [26]  。

    CRP水平可用来指导冠心病病人行阿司匹林(ASA)的一级预防。如Physician Health研究中显示的CRP水平>0.55μg/ml的男性,隔日口服ASA325mg效果更好。Kennon等的前瞻性群体研究观察了非ST段抬高的ACS患者血CRP和肌钙蛋白I,终点事件是12个月的心脏性死亡、非致命性心肌梗死。服用阿司匹林者肌钙蛋白I水平较低。阿司匹林治疗与CRP对12个月死亡、MI的预测值之间是显著相关的 [27]  。

    CRP亦可以用来反应调脂治疗的效果。在CARE(The Cholesterol and Recurrent Events)研究中,普伐他汀减少事件发生率的效应在hs-CRP升高者中相关性更强。CARE研究中的部分患者(包括了发生再梗塞、心脏性死亡事件和无上述事件的患者)测定了血清中的两个炎症标记物,CRP和SAA。发现MI后发生再发性心脏事件的患者上述两种炎症标记物水平显著升
高 [25]  。

    3 小结

    炎症已被认为是引起心血管事件发生的重要危险因素。白细胞总数升高的病人更易发生AMI,同时在急性期有发生心血管事件的更大危险性。在这一综述中,我们回顾了与AMI病人的白细胞总数和这些病例诊断相关的临床数据,同时也讨论了可能的机制。通过检测白细胞总数、白细胞亚群、细胞粘附分子和胞浆分裂水平应该能帮助我们对AMI病例进行新的危险分层。

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     作者单位:210002江苏南京解放军第81医院心内科 


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