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单核细胞趋化蛋白-1与肾脏疾病

来源:中华实用医药杂志 作者:肖建武 易著文吴小川 2005-9-21
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摘要: 在众多的已发现的细胞因子中,单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte Chemoattractant Protein-1,MCP-1)又称单核细胞趋化激活因子(Monocyte Chemoattractant Activating,MCAF),正逐渐引起人们的注意。MCP-1具有诱导单核细胞趋化和激活单核细胞的双重功能,在人体各器官的疾病中均有表达,同时又对机体的防御、炎症恢复及抗......


    白细胞是免疫系统中参与免疫反应的功能性细胞,包括淋巴细胞、单核巨噬细胞、粒细胞、嗜酸及嗜碱细胞等。这些细胞和多种因子共同作用,在机体防御中发挥极其重要的作用。趋化细胞因子超家族是近来被确认的与白细胞参与免疫反应有关的一大类因子 [1]  。趋化因子是一类分子量约810KDa、可诱导的、分泌型的前炎症细胞因子,目前发现至少有19种 [2]  。在众多的已发现的细胞因子中,单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte Chemoattractant Protein-1,MCP-1)又称单核细胞趋化激活因子(Monocyte Chemoattractant Activating,MCAF),正逐渐引起人们的注意。MCP-1具有诱导单核细胞趋化和激活单核细胞的双重功能,在人体各器官的疾病中均有表达,同时又对机体的防御、炎症恢复及抗肿瘤发挥重要作用。

    1 MCP-1的分子结构、作用机制及生物学特性

    MCP-1经阳离子交换柱后获得两个独立的峰,在SDS-PAGE上其分子量分别是15KD 和13KD ,分别称为MCP-1α和MCP-1β。MCP-1在体内外使单核细胞胞浆游离钙水平升高,产生和释放超氧阴离子,释放溶酶体酶以及调节粘附分子的表达和细胞因子的产生。除了细胞免疫反应之外,MCP-1在急性组织损伤中也发挥着重要的作用。在组织损伤处,血小板通过释放PDGF而诱导成纤维细胞分泌MCP-1,吸引巨噬细胞并刺激其产生MCP-1,从而构成早期抵御微生物侵入的防线 [3]  。

    MCP-1作为主要的单核细胞趋化因子,不但对单核巨噬细胞具有双重作用,而且对T淋巴细胞也具有类似的作用。相信随着对MCP-1的深入研究,越来越多的生物学特性将被发现,对它的认识也会更加深入。

   2 MCP-1与肾脏

    2.1 MCP-1与肾脏固有细胞 肾小球系膜细胞(MC)、肾小管上皮细胞具有合成和分泌MCP-1的功能。目前TNF-α激活MC信号传导途径研究表明,TNF-α可诱导核转录因子-κB(NF-κB)结合活性增强,NF-κB位于胞浆内,由P 50  、P 65  、IκB(抑制亚单位)三个亚单位组成。许多细胞学研究表明,NF-κB是细胞在许多不利条件下窘迫反应的信号,它可快速激活炎症、免疫和急性反应阶段的相关基因表达。MCP-1在单核巨噬细胞游走、增生、激活和存活方面起重要作用。研究表明,TNF-α激活MC,使胞浆蛋白磷酸化,黄嘌呤氧化酶-次黄嘌呤系统产生O 2- 离子等自由基,促使IκB释放,P50和P65亚单位的基因片段移位,NF-κB转移进入核内,与MCP-1基因启动子部位DNA识别点结合,使MC中MCP-1及其相关蛋白质的合成,完成整个激活过程。

    2.2 MCP-1与肾脏疾病 近年来,越来越多的研究表明,C-C亚族趋化因子与肾脏疾病的发生有密切的关系。其中MCP-1的作用引起了人们的广泛关注。一般说来,在正常人的肾组织中仅有少量MCP-1的表达,但在下列病变中,如IgA肾病(IgAN)、膜性肾病(MN)、原发性新月体性肾炎、肾小球硬化(GS)、Wegener’s肉芽肿、狼疮性肾炎等的肾小球系膜区MCP-1表达增强。在肾积水、肾缺血和药物性肾损害时,则出现肾间质内MCP-1明显增多 [4]  。研究发现肾脏的系膜细胞MCP-1的表达与核转录因子NF-κB激活有关。Rovin等最近通过测定肾脏病人的尿MCP-1水平发现,尿MCP-1水平与肾脏病变的严重程度、尿蛋白的量以及肾小球内巨噬细胞浸润量成正相关,而与血清MCP-1水平无关 [5]  。此外,尿MCP-1水平与肾小球病变的活动性有关,如新月体形成、坏死或毛细血管内增生等,此时尿MCP-1较系膜增生、扩张和节段硬化高出6倍,指出MCP-1在肾小球巨噬细胞聚集中起了决定性的作用。这为使用MCP-1单克隆抗体来治疗以巨噬细胞浸润为主的肾脏病变提供了理论依据。实验表明,凡能增加cAMP水平的物质如Forsolin或前列腺素E 2 等,均能抑制MCP-1在系膜细胞的产生。甲基强的松龙可以降低肾缺血时MCP-1mRNA的表达。有人对50例肾活检病人进行了观察,结果表明在MN、IgAN、GS及肾缺血病例的肾小管间质中MCP-1表达的范围和强度明显增加,同时伴有肾间质中CD68 + 细胞增加。Noris等发现狼疮性肾炎病人尿中MCP-1的排泌量与肾脏组织白细胞浸润成正比,应用肾上腺皮质激素后尿中MCP-1的水平明显下降 [6]  。以上结果说明肾脏病变时肾组织内趋化因子的增多将促使单核/巨噬细胞向局部浸润。

    3 展望

    目前,MCP-1已被证明与多种肾脏疾病有密切的联系,它们可以在缺氧、免疫反应、感染、损伤和血液动力学变化等情况下由肾组织内细胞大量分泌释放,使炎症细胞在局部聚集和活化,一方面可能借此促进免疫复合物及坏死组织的清除,恢复肾脏的完整性,另一方面也可能通过炎症细胞及各种炎症介质的作用加重肾脏的损伤。因此,进一步明确不同条件下趋化因子与肾脏疾病的关系是一个非常有意义的课题。随着对其作用机制的深入研究,必将对临床疾病的诊治发挥不可估量的作用,可能为一些炎症和非炎症性疾病的预防、诊断、治疗开辟一条新的途径。

    参考文献

     1 Schlondorff D,Nelson PJ.Chemokines and renal disease.Kidney Inˉternational,1997,51:610-621.

    2 Frederick WK,Karkar AM,Smith J,et al.Differential expression of macrophage inflammatory protein-2and monocyte chemoattractant proˉtein-1in experimental glomerulonephritis.Kidney International,2000,49:715-721.

    3 Wenzel UA,Schneider A,Abboud HE,et al.Monocyte chemoattracˉtant protein-1mediates monocyte/macrophage influx in anti-thymoˉcyte antibody-induced glomerulonephritis.Kidney International,1997,51:770-776.

    4 Tang WW,Meiying Qi,Warren JS,et al.Chemokine Expression in Experimental Tubulointerstitial Nephritis.The Journal of Immunology,1997,159:870-876.

    5 Gesualdo L,Grandaliano G.Monocyte recruitment in cryoglobulinemic membrano proliferative glomerulonephritis:A pathogenetic role for     monocyte chemotactic peptide-1.Kidney International,1997,51:155 -163.

    6 HaH PR,KirschenbaumMA,Kamanna VS.Role of tumor necrosis facˉtor-alpha on mesangration:mechanisms mediated by signal transducˉtion.J Am Soc Nephrol,2000,7(6):914-923.

    作者单位:1411100湖南省湘潭卫生学校  

    2410011湖南长沙中南大学湘雅二医院 


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