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慢性肾衰维持血液透析患者营养不良的研究进展

来源:中华实用医药杂志 作者:吴宗文 2005-9-21
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摘要: 慢性肾衰维持血液透析患者易发生营养不良,Stenˉvinkel等 [1] 提出在透析患者中存在两种类型营养不良:Ⅰ型营养不良:主要是因蛋白质和能量摄入不足引起,同时透析不充分,代谢性酸中毒导致机体分解代谢增强,进一步加重营养不良。此型营养不良血清白蛋白水平正常或降低,往往通过加强透析和补充营养得到改善。Ⅱ型营养......


    慢性肾衰维持血液透析患者易发生营养不良,Stenˉvinkel等 [1]  提出在透析患者中存在两种类型营养不良:Ⅰ型营养不良:主要是因蛋白质和能量摄入不足引起,同时透析不充分,代谢性酸中毒导致机体分解代谢增强,进一步加重营养不良。此型营养不良血清白蛋白水平正常或降低,往往通过加强透析和补充营养得到改善。Ⅱ型营养不良:其发生和发展主要与炎症有关。现就近年来慢性肾衰维持血液透析患者营养不良的研究综述如下。

    1 营养不良的病因和发病机制

    1.1 蛋白、能量摄入不足

    1.1.1 代谢终产物 聚集于体内的代谢终产物可通过刺激外周和中枢神经引起食欲不振,分子量为1000~10,000Dalton的中分子毒素明显抑制食欲 [2]  。

    1.1.2 透析液的影响 血液透析中的成分及降解产物均可影响食欲。此外,pH、葡萄糖降解产物及氨基酸等成分可通过刺激外周迷走神经,或直接刺激食欲中枢产生饱感,抑制食欲 [3]  。

    1.1.3 内分泌激素 慢性透析患者普遍并发继发性甲状旁腺功能亢进,甲状旁腺素是引起食欲不振的重要内毒素。此外瘦素(leptin)常伴血浆细胞因子升高而升高,leptin升高可抑制血浆神经肽Y(Neuropetide Y,NPY)的表达,从而抑制食欲 [4]  。

    1.1.4 其它 精神心理因素造成焦虑、抑郁从而导致厌食。另外治疗尿毒症的药物如铁剂,常有胃肠道反应,部分尿毒症患者易出现慢性腹泻,使蛋白能量吸收减少,排出增多。

    1.2 蛋白质和氨基酸丢失

    1.2.1 透析液中丢失 透析液中可丢失大量蛋白质,其中包括白蛋白。据中山医科大学报道,血液透析过程中蛋白丢失可高达15.1±3.6g/d。此外透析器复用也可增加蛋白质、氨基酸的丢失。

    1.2.2 潜在失血 透析患者常并发胃肠道出血,胃肠道出血有时很隐匿,只有通过实验室检查才被发现。由于血液中含蛋白,慢性失血将加重蛋白质-能量营养不良。例如:血红蛋白浓度为12g/dl时,每丢失100ml血液,将丢失16.5g蛋白质,血液透析患者由于抗凝、透析器凝血、回血等原因常致失血。

    1.2.3 原发肾脏病 部分透析患者,由于原发肾脏病不能控制而致大量蛋白从尿中排泄,使氨基酸和蛋白质丢失。

    1.3 蛋白质合成减少

    1.3.1 氨基酸缺乏 氨基酸缺乏和氨基酸被氨基甲酰化后不能被机体利用是透析患者蛋白合成减少的重要原因 [5]  。

    1.3.2 肝、肾合成代谢功能失代偿 慢性肾衰时肌肉蛋白合成率下降,肌球蛋白、线粒体蛋白合成率明显下降。这些蛋白合成减少,可能与线粒体氧化酶、柠檬酸合成酶、细胞 色素氧化酶活性下降有关 [6]  。此外,透析液中的乳酸盐、醋酸盐缓冲液能明显损害肝细胞代谢功能,抑制白蛋白和转铁蛋白合成 [7]  。

    1.3.3 内分泌代谢功能紊乱 胰岛素样生长因子(Insulin growth factor like-1,IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGF Bind protein1,IGFBP-1):IGF-1通过调节酪氨酸磷酸化酶、DNA合成和转录等多种机制,促进蛋白质合成,改善蛋白质-能量营养不良。透析患者TNF-α水平升高,TNF-α引起IGF-1分解加速。在蛋白质-能量营养不良时,IGF-1合成减少,而IGFBP-1合成增加,IGFBP-1与IGF-1结合使其活性下降 [2,5]  。胰岛素抵抗:胰岛素抑制糖异生,促进蛋白质合成,胰岛素抵抗时,影响蛋白质合成。1,25-(OH) 2 D 3 缺乏:1,25-(OH) 2 D 3 通过促进肠道钙结合蛋白合成,调节钙代谢。1,25-(OH) 2 D 3 能刺激骨骼肌蛋白合成,1,25-(OH) 2 D 3 缺乏,引起近端肌病,蛋白质合成减少。其它:慢性透析患者雄激素和促红细胞生成素合成均减少,影响了蛋白质合成代谢。

    1.4 蛋白质分解代谢增加

    1.4.1 内分泌功能紊乱 尿毒症患者因肾上腺皮质激素和胰高血糖素长期处于较高水平,引起蛋白质代谢和糖异生增加 [8]  。此外,甲状旁腺激素也引起蛋白质分解增加。

    1.4.2 酸中毒 在骨骼水平和肌肉对酸中毒的调节反应中,糖皮质激素、胰岛素、IGF-1、甲状旁腺激素起重要作用,肌肉中U-biquitin-proteasome蛋白分解系统、支链酮酸脱氢酶被激活以及肝脏合成和肾脏摄取谷氨酰胺均是引起肌肉蛋白分解、负氮平衡的重要原因。治疗酸中毒,能通过减少骨骼肌蛋白、氨基酸和钙的丢失而改善代谢状况,抑制肌肉分解 [9]  。

    1.4.3 氨基酸代谢异常 必需氨基酸缺乏时可通过调节支链酮酸脱氢酶复合物活性引起分解代谢 [10]  。长期氨基酸缺乏能刺激代谢应激相关基因表达,引起蛋白质和氨基酸氧化应激、分解增加。例如:去除Hela细胞培养液中一些氨基酸后,能激活C-Jun、N-terminal Rinase-1,降低P38活性。去除亮氨酸后,JNK-1活性增加5~7倍 [11]  。由于慢性透析患者氨基酸特别是必需氨基酸长期供给不足,蛋白质分解增加,使蛋白质-能量营养不良恶性循环。

    1.4.4 分解代谢酶单核苷酸多态性 多种蛋白水解酶、细胞因子、氧化酶存在单核苷酸多态性,影响它们的生物活性。谷胱苷肽转移酶基因多态性使患者在氧化应激状态下,蛋白分解和能量消耗明显高于正常人 [12]  。研究表明IGF-2leptin受体基因多态性与身体成分指数(Body Mass Index,BMI)明显相关。IGFBP-3基因单核苷酸多态性,使IGFBP-3表达上
调,从而使IGFs活性下降 [13]  。

    1.5 微炎症状态与营养不良 近年来研究表明血透患者营养不良与微炎症状态密切相关。有资料显示炎症反应在患者营养不良和贫血的发生发展中起重要作用,且微炎症状态也是尿毒症患者促红细胞生成素(EPO)抵抗的潜在因素。

    1.5.1 炎症反应与低蛋白血症 最近的研究表明随着透析持续,患者血浆中TNF-α、IL-6等多种细胞因子水平逐渐升高并维持在较高水平。TNF-α主要通过活化细胞内Calpain-Capastatin蛋白分解途径和Ubiquitin-proteasome蛋白分解系统,以及激活C-Jun、N-terminal Kinase1(JNK-1)引起蛋白分解 [14]  。

    1.5.2 炎症反应与食欲 随着透析的持续进行,炎症因子TNF-α、IL-1、IL-6持续上升并维持在较高水平,而TNF-α是引起食欲不振的重要细胞因子 [3]  。

    1.5.3 炎症反应与EPO抵抗 近年来已认识到炎症反应在EPO抵抗的发生中发挥着重要作用。Barany等人研究了30例透析患者血红蛋白在120g/L水平时所需EPO剂量与CRP关系。结果发现多数CRP>20mg/L的患者每周所用EPO剂量大于CRP<20mg/L的患者。达到目标血红蛋白所需的EPO剂量和CRP水平与血清白蛋白、血清铁呈负相关。表明炎症细胞因子可以抑制红细胞生成,同时也增加体内铁的消耗,导致功能铁缺乏 [15]  。

    2 慢性肾衰维持血液透析患者营养不良的治疗

    2.1 食欲刺激疗法 甲地孕酮(Megatstrol Acetate)有提高食欲作用,能增加蛋白能量摄入量,改善营养状况。

    2.2 雄激素和生长激素 Navarr JF用癸酸盐南诺龙肌注200mg/周共6个月,治疗后血红蛋白、血浆总蛋白和白蛋白明显改善 [16]  。生长激素能促进蛋白质的合成,减少蛋白质的分解,但重组(rhGH)在人体的疗效及剂量、疗程尚未确定。

    2.3 IGF-1 临床证实皮下注射rhIGF-1100μg/(kg·d),20天,合成代谢明显增强,机体呈现正氮平衡,患者营养状况明显改善。

    2.4 左卡尼汀治疗 左卡尼汀用于患者长期血透后,使患者白蛋白、转铁蛋白、上臂肌围、身体指数等营养状况得到改善,提高了患者的生活质量和长期生存率 [17]  。

    2.5 补充氨基酸或酮酸 研究表明在透析液中加入氨基酸,患者营养状况得到改善,合成代谢增加,IGF-1和血浆蛋白浓度升高 [18]  。

    2.6 透析液改进及改善透析膜生物相容性 用葡聚糖代替葡萄糖,碳酸盐缓冲液代替乳酸盐缓冲液能增加食欲,减少氧化应激和肝脏损害。另外改善透析膜生物相容性,无内毒素透析液,VitE包被的透析膜,均有利于改善营养状况。

    2.7 早期透析和充分透析 NKF-DOQI在大量临床研究基础上,推荐早期和充分透析,可有效清除体内尿毒症毒素,减轻胃肠道症状,改善食欲,减轻酸中毒及分解代谢,可明显改善患者的营养状态。

    2.8 对微炎症状态的干预 包括ACEI、N-乙酰半胱氨酸、他汀类均可增加抗氧化活性,另外拮抗NF-κB生物活性能减少氧化应激和蛋白能量分解,抗细胞因子治疗如IL-Ra,潘通(拮抗TNF-α)均有很好的改善营养状况的作用。总之,目前关于维持血透患者营养不良的西医治疗,主要以左卡尼汀和改善血液净化疗法为主,对微炎症的治疗尚停留在实验研究阶段,需进一步研制和开发早期干预微 炎症状态的有效药物。

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    作者单位:404300重庆市忠县人民医院 


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