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HBV感染者血清IL-18的检测及其意义

来源:中国民康医学 作者:曹美华 2010-1-13
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摘要: 【摘要】 目的:探讨白细胞介素18(IL-18)在乙型肝炎病毒(HBV)感染中的作用。方法:用ELISA法检测66例HBV感染者(无症状携带者16例,慢性肝炎患者38例,重型肝炎患者12例)和16例正常对照血清IL-18的水平。结果:重症乙肝患者IL-18血清水平明显高于其它组(P0。慢性乙肝明显高于正常对照(P0。...


【摘要】    目的:探讨白细胞介素18(IL-18)在乙型肝炎病毒(HBV)感染中的作用。方法:用ELISA法检测66例HBV感染者(无症状携带者16例,慢性肝炎患者38例,重型肝炎患者12例)和16例正常对照血清IL-18的水平。结果:重症乙肝患者IL-18血清水平明显高于其它组(P<0.001)。慢性乙肝明显高于正常对照(P<0.05),但与无症状携带者比较差异无显著性(P>0.05)。无症状携带者与正常对照组之间差异无显著性(P>0.05)。IL-18水平与血清胆红素水平呈正相关(r=0.672,P<0.05)。结论:IL-18参与乙型肝炎免疫致病过程,与病情严重程度相关。

【关键词】  乙型肝炎病毒 白细胞介素18

  病毒性肝炎病理机制十分复杂,细胞因子在其中的作用越来越受到重视,我院应用ELISA法测定各型乙型病毒性肝炎(乙肝)患者血清IL-18水平,以探讨IL-18在乙肝发病机制中的作用。

  1 资料与方法

  1.1 病例来源 HBV感染者66例,其中,慢性乙肝38例,重症乙肝12例及无症状携带者16例,均为我院2005年8月至2007年3月住院及门诊患者。其中,男性49例,女性9例,年龄16~68(34±9)岁。诊断符合2000年第六次全国传染病与寄生虫学术会议修订的病毒性肝炎诊断标准,并排除合并感染其他病毒性肝炎。以16例健康献血员为正常对照,其中,女5例,男11例,年龄18~39(28±6)岁。所有病例采血前均无免疫制剂应用史,2周内无细菌和(或)其它病毒感染史。

  1.2 血清样本采集 受试者均于清晨空腹时肘静脉采血,2h内分离血清并于-70℃以下冰箱保存,待检。血清样本IL-18水平检测:均采用双抗体夹心ELISA法,试剂盒由上海华美公司提供,美国进口分装。由专人严格按说明书操作,结果均以pg/L表示。血清ALT、TB水平检测血清样本均采用全自动生化分析仪(日本SHIMADZU)检测。统计学分析:慢性乙肝、重症乙肝、无症状携带者、正常对照4组间比较采用单因素多水平设计资料的方差分析及q检验,重症乙肝组内比较用t检验,IL-18血清水平与肝功能生化指标ALT、TB水平相关性采用直线相关分析。采用SAS8.1统计软件。

  2 结果

  各组IL-18血清水平检测结果:重症乙肝(731.5±266.6)pg/L,慢性乙肝(132.6±98.1)pg/L,无症状携带者(51.1±30.4)pg/L,正常对照(30.1±6.9)pg/L(注:F=98.35,P<0.01,重症乙肝与慢性乙肝、无症状携带者、正常对照组比较,P<0.01。慢性乙肝与正常对照组比较,P<0.05)。

  2.1 各型乙肝患者血清IL-18水平 重症乙肝IL-18水平最高,慢性乙肝明显高于正常对照(P<0.05),但与无症状携带者比较差异无显著性(P>0.05)。无症状携带者与正常对照组之间差异无显著性(P>0.05)。在12例重肝患者中有7例因肝衰竭而死亡,死亡者IL-18血清水平为(931.1±133.1)pg/L,另5例生存者IL-18血清水平为(452.2±42.1)pg/L,两者比较差异有显著性(t=7.681,P=0.0215)。

  2.2 乙肝患者IL-18血清水平与TB血清水平呈正相关(r=0.672,P<0.05),而与ALT水平无明显相关(r=0.106,P>0.05)。

  3 讨论

  IL-18是一种新发现的Thl型细胞因子,主要由单核吞噬细胞、T细胞、NK细胞等产生,具有多种生物学功能,是γ-干扰素(IFN-γ)的主要诱导因子。IL-18通过激发γ干扰素(IFN-γ)的分泌,促进Thl细胞增殖,进一步诱导TNF-α、IL-1β、IL-8、巨噬细胞炎症蛋白-1α单核细胞趋化蛋白-1、NO、细胞间粘连分子等;是Thl型免疫反应的中枢性介质,参与机体的免疫调节、抗感染、炎症的过程,很多疾病的免疫性病理损害与IL-18有关,在肝脏的炎症反应中亦起重要作用。HBV转基因小鼠模型显示IL-18可抑制HBV在肝脏复制,与IL-12有协同作用。故研究乙型肝炎患者IL-18血清水平,有助于了解机体的免疫状态,对揭开乙肝的发病机制有一定意义。

  本文结果显示,各型患者血清IL-18水平均高于正常对照组,其水平随着肝细胞受损程度加重而增高,重症乙肝明显高于其余3组,重肝死亡者明显高于生存者,提示IL-18参与了各型乙肝尤其是重症乙肝的发病及转归过程。小鼠暴发性肝炎模型已证实IL-18诱导的FasL与IL-18、IFN-γ、肿瘤坏死因子α等细胞因子共同参与了肝脏的损害。本研究结果也支持上述观点。

  乙肝患者IL-18分泌增多,而且IL-18主要通过肝脏代谢,并与胆汁同时排入肠道。肝衰竭患者,因有效肝细胞锐减而导致肝脏处理、排泄IL-18的能力急骤下降,继而引起在体内蓄积。在各型肝炎中,IL-18与TBil呈正相关,提示肝脏功能受损影响了IL-18的正常代谢使其分解减少,且肝细胞的炎性坏死物、胆汁淤积阻塞胆道导致IL-18排泄不畅,亦加剧了其在体内蓄积。

  慢性乙肝明显高于正常对照,无症状携带者IL-18水平虽高于正常对照组,差异无显著性,说明慢性乙肝、无症状携带者体内IL-18水平并不低,但病情趋于慢性化,HBV感染持续,推测慢性乙型肝炎患者、HBV无症状携带者体内可能Th2细胞因子占优势。Thl/Th2细胞失调可能是HBV感染慢性化机制之一。Thl细胞分泌IL-2、IFN-γ、IL-12、TNF-α/β等Thl型细胞因子。Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等Th2型细胞因子。Thl型免疫反应能增强宿主对微生物的免疫和防御功能,在引起病理损伤的同时有利于消除病原微生物,而Th2型细胞则可抑制Thl细胞功能,与持续性感染或疾病的慢性化有关。据报道,急性乙肝急性期70%的T细胞克隆分泌Thl型细胞因子,而慢性乙肝患者肝内Th1细胞仅占25%。国外研究结果显示,慢性乙型肝炎患者产生IFN-γ的Th细胞数并不低于正常人,但产生IL-4的Th细胞数比正常人高,HBeAg特异的T细胞产生IL-10,能抑制Thl应答。赵彩彦报道,IL—2/IL-10比值与慢性肝病病情严重性密切相关,病情越重,比值越低。以上研究结果提示,Thl/Th2细胞平衡失调在HBV感染慢性化机制的重要性。虽然慢性乙型肝炎患者、无症状携带者能正常分泌甚至分泌高水平的IL-18,可是由于Th2细胞因子占优势,使得IL-18不能有效促进Thl应答以清除病毒。对干扰素治疗有应答的慢性乙型肝炎患者治疗期间血清中IL-18、IL-12水平上升,明显高于无应答者,这从某种程度上说明,干扰素能通过调节Th1/Th2细胞的平衡而发挥其治疗作用。

  此外,慢性乙肝患者体内可能存在其他因素影响IL-18的作用。白细胞介素18结合蛋白(IL-18BP)是新近发现的一种糖蛋白,属于免疫球蛋白超家族成员,它以高度的特异性亲和力与IL-18结合并中和其生物活性,被认为是IL-18的天然抑制剂。IL-18生成过多与成人Still’s病(ASD)发病机制密切相关,尽管IL-18抑制剂如IL-18BP可抑制IL-18的致炎活性,ASD活动似乎由IL-18及其特异性抑制剂的相对水平决定,慢性乙肝患者体内是否分泌高水平的IL-18BP尚有待进一步研究。

  本文12例SH患者中,有7例因肝衰竭死亡。死亡组IL-18水平明显高于生存组,提示IL-18在判断病毒性肝炎患者肝脏损伤程度上有一定价值,重型肝炎患者检测IL-18可以预测其预后。动物模型显示,IL-18BP可通过阻断IFN-γ生成预防LPS介导的致死,预防Fas/FasL介导的肝脏损害。若利用IL-18BP进行基因治疗,也许能为重肝、肝炎后肝硬化的治疗提供一条新思路。


作者单位:淄博市临淄区人民医院,山东 淄博 255400


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