当前位置:首页 > 医源资料库 > 在线期刊 > 中国民康医学 > 2008年第20卷第16期 > 新型非典型抗精神病药物——齐拉西酮

新型非典型抗精神病药物——齐拉西酮

来源:《中国民康医学》 作者:詹才明,郭国良,郭洪伟 2008-12-27
336*280 ads

摘要: 【关键词】 精神病 精神分裂症的药物治疗,从偶然发现的氯丙嗪到非典型抗精神病药物,已有40~50年的历史。随着临床治疗与研究的不断深入和几十年的经验总结,发现典型抗精神病药物(如氯丙嗪、氟哌啶醇) 对近30%的患者无效,同时伴随严重的不良反应(如镇静、体位性低血压、抗胆碱效应) 以及锥体外系反应和迟发性运动障碍......


【关键词】  精神病

  精神分裂症的药物治疗,从偶然发现的氯丙嗪到非典型抗精神病药物,已有40~50年的历史。随着临床治疗与研究的不断深入和几十年的经验总结,发现典型抗精神病药物(如氯丙嗪、氟哌啶醇) 对近30%的患者无效,同时伴随严重的不良反应(如镇静、体位性低血压、抗胆碱效应) 以及锥体外系反应和迟发性运动障碍等危险。经过近十年来的临床汇总发现,非典型抗精神病药物对患者的阴性症状似乎具有更高的疗效(在治疗阳性症状上与传统药物疗效相近),同时具有相对较低的锥体外系反应和较低的代谢水平的影响,真正地实现了让部分患者回归社会,这是精神病治疗上一个里程碑式的进步。齐拉西酮2000年在欧洲获准上市,2001 年在美国上市,用于精神分裂症疗效确切,同时还用于双向情感障碍,治疗躁狂抑郁症。在我国,齐拉西酮(力复君安)是继氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平和阿立哌唑后,第6 个上市的非典型抗精神病药物,同时具有针剂(甲磺酸齐拉西酮注射液) 和片剂(盐酸齐拉西酮片) 两种剂型。针剂用于精神分裂症急性激越症状和不便口服的患者,片剂用于精神分裂症的短期和长期治疗。同其他非典型抗精神病药物比较,齐拉西酮具有更高的安全性:齐拉西酮不增加患者的体重,没有代谢异常的危险,也不增加患者的血清泌乳素水平,EPS发生率低。

    1  药理学

  齐拉西酮为哌嗪衍生物,化学名称为盐酸5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氢-2-吲哚-2-酮-水合物,是从抗精神病药物替螺酮衍化而得。它是一种具有独特性质的选择性单胺能阻断剂,对5-HT2A的亲和性远高于奥氮平、喹硫平以及氯氮平;对D2受体的亲和性高于奥氮平、喹硫平以及氯氮平(表1) 。另外,齐拉西酮对5-HT2C、5-HT1A、5-HT1B/1D也有很高的的亲和性。齐拉西酮能与α1肾上腺素受体结合,并且与H1组胺受体有微弱的亲和性,不与胆碱能受体(M1)结合。其结构式为:
  
  典型抗精神病药是通过阻断多巴胺D2受体发挥作用的,但不良反应如EPS等发生率较高。齐拉西酮是通过对D2 受体和5-HT2A、5-HT2C、5-HT1A及5-HT1B/1D受体等的联合阻断作用而发挥作用的。齐拉西酮对精神分裂症的阴性症状疗效显著,可能是与中枢5-HT功能的提高以及DA功能尤其是前额叶DA功能的下降有关。典型抗精神病药尽管也能阻断5-HT受体,但阻断强度较低并且作用部位局限。齐拉西酮的作用部位除了中枢边缘系统以外还有前额叶,前额叶主要阻断5-HT2受体,解除了5-HT2对DA 的抑制作用,调节前额叶DA使其恢复正常,从而达到治疗阴性症状的目的。

    2  药代动力学

  齐拉西酮的药代动力学特性(峰下面积和最大血药浓度) 呈线性关系,同剂量增加呈比例上升趋势。FDA报道,齐拉西酮的平均半衰期为6.6h,稳定血清浓度的时间大约为1~2d。对人和动物的研究显示[10],齐拉西酮至少有12种代谢途径(指定为M1~M12) 。在人体中,分别有<1%和4%的原形齐拉西酮,未经代谢就以尿和粪便的方式排出体外。人体的主要代谢产物为S-甲基-2氢齐拉西酮(M9)、齐拉西酮硫氧化物(M10)、苄基异噻唑基哌嗪硫氧化物(M2) 和苄基异噻唑基哌嗪亚硫氧化物(M1) 。 表1  非典型抗精神病药物与受体结合情况比较(略)
  
    3  适应证和临床应用

    3.1  适应证 

  齐拉西酮适用于治疗急性及慢性精神分裂症以及其它各种精神疾病所引起的明显阳性症状(如幻觉、妄想、思维紊乱、敌意等)、明显的阴性症状(如反应迟钝、情绪淡漠、社交冷淡、意志脆弱、少语等)和改善患者认知功能,同时,还能减轻精神分裂症伴随的情感障碍(如抑郁、负罪感、焦虑等)。美国FDA已经批准齐拉西酮用于双向情感障碍、躁狂抑郁症的治疗。其针剂用于精神分裂症急性激越症状和不便口服的患者,片剂用于精神分裂症的短期和长期治疗。

    3.2  针剂疗效 

  Brook等[4]完成了一个7d、随机、公开标签的比较试验,比较注射用齐拉西酮和注射用氟哌啶醇的疗效和耐受性,齐拉西酮组90例,氟哌啶醇组42例。两组间的基线值特点基本相近。基线BPRS分值(平均值±标准偏差)为:齐拉西酮组45.9±10.5,氟哌啶醇组47.5±9.3。在注射治疗期间,齐拉西酮前3d的注射剂量分别为(23.3±14.9)mg/d、(27.6±21.3)mg/d和(27.6±21.2)mg/d。氟哌啶醇前3d的注射剂量分别为(7.6±6.9)mg/d、(10.1±8.9)mg/d和(11.0±10.2)mg/d。齐拉西酮组的BPRS评分减少明显大于氟哌啶醇治疗组,减少值分别为-6.24±8.30和-3.18±6.55。在试验研究的第7天,齐拉西酮和氟哌啶醇的口服剂量分别为(90.5±44.9)mg/d和(14.0±10.1)mg/d,两组间的BPRS总分减少值分别为-8.76±11.62和-5.83±9.5。在我省目前的使用情况:在临床调研中发现,大多医院使用情况多半是采用以10mg、1次/12h用法为主。齐拉西酮(力复君安)针剂的用法是:每次以10mg或20mg深部肌注。在使用10mg注射时可每隔2小时注射一次,若使用20mg注射时可间隔4小时再注射一次。每日最大注射剂量为40mg。一般推荐使用3天后改为力复君安片剂继续治疗。在针剂转换为片剂时,片剂的起始剂量应该为80mg/d以上。这样,可以对针剂的治疗有较好的连续性和巩固性。李乐华等[5]观察比较甲磺酸齐拉西酮注射液(115例)与氟哌啶醇注射液(116例)治疗精神分裂症急性激越症状的疗效和安全性,疗程3d。结果显示,齐拉西酮组PANSS-EC总分明显降低,PANSS-EC减分率为(68±25)%,临床总有效率为47.8%;氟哌啶醇PANSS-EC减分率为(65±23)%,临床总有效率为37.1%。齐拉西酮组的不良反应发生率为37.4%,氟哌啶醇组的不良反应发生率为50.0%,且氟哌啶醇组的锥体外系发生率明显高于齐拉西酮组。王任昌等[6]评价国产甲磺酸齐拉西酮注射液治疗精神分裂症急性激越症状的疗效和安全性。随机将60例住院患者分为甲磺酸齐拉西酮组和氟哌啶醇组,每组30例,进行单盲双模拟对照观察。结果显示,国产甲磺酸齐拉西酮治疗精神分裂症的急性激越症状疗效与氟哌啶醇相当,无明显不良反应,锥体外系不良反应明显少于氟哌啶醇。

    3.3  片剂疗效 

  在患有急性加剧可控精神病和情感性精神疾病患者中进行6周双盲研究试验,比较固定剂量齐拉西酮与安慰剂的疗效。使用80mg/d齐拉西酮的患者106例,160mg/d的患者104例,接受安慰剂的为92例。80mg/d齐拉西酮组、160mg/d齐拉西酮组和安慰剂组,阴性和阳性症状总评分基线值分别为98.2±22.1、95.8±22.7和97.3±22.3;临床总体印象严重度评分基线值分别为4.8±0.7、4.8±0.8和4.8±0.8。基线值上的简明精神病评定量表总分、简明精神病评定量表各单项分值、阳性和阴性症状量表总分和临床总体印象严重度评分,接受80、160mg/d齐拉西酮的患者同接受安慰剂的患者比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。160mg/d组的齐拉西酮治疗反应率明显高于安慰剂组,齐拉西酮组分值下降为PANSS31.1%,CGI-I 42.7%;安慰剂组分值下降为PANSS 17.6%,CGI-I 26.1%,差异有统计学意义(P<0.05)。Simpson等进行了6周、多中心、双盲、平行、灵活剂量的比较试验研究,比较齐拉西酮和奥氮平的疗效和安全性,齐拉西酮组136例,奥氮平组133例。主要评定指标为简明精神病评定量表(BPRS)和临床印象大体评价量表(CGI)。在整个试验过程中,齐拉西酮组的平均剂量为129.9mg/d,奥氮平组的平均剂量为11.3mg/d。治疗结束时,与基线分值比较,齐拉西酮组和奥氮平组的BPRS分值、CGI分值都有显著性的改善,但是两组之间差异无统计意义。与开始实验研究时比较,奥氮平组患者体重明显增加,总胆固醇水平、低密度脂蛋白和甘油三酯水平也明显升高,而齐拉西酮组的患者在这些方面几乎无改变。省内专家对齐拉西酮片剂的评价:在阴性症状方面有明显的疗效,疗效与常用的舒必利相当。但是在不良反应上明显优于舒必利,主要表现在不导致体重增加,对患者的代谢影响较小,尤其是在导致女性患者停经上明显少于舒必利。在阴性症状的患者使用中可用相对小的剂量,一般推荐<120mg/d,且对于这一部分患者在加量过程中加药速度应稍缓慢。在治疗阳性症状方面:推荐起始计量稍大,一般可以用80~100mg/d起始,根据病情需要可增加到160mg/d。针对这部分患者以较大剂量、快速加量为主。

    3.4  临床安全性

    3.4.1  不引起体重增加 

  Allison等一项为期10周的精神分裂症的治疗中,服用齐拉西酮、氟哌啶醇、利培酮、奥氮平和氯氮平体重分别增加0.04、1.08、2.1、4.15、4.45kg。在我省使用齐拉西酮(力复君安)一年来不导致体重增加,已经得到所有处方力复君安医生的认可。

    3.4.2  无代谢异常的危险 

  美国糖尿病医学会(ADA)、美国精神医学会(APA)、美国临床内分泌学会及北美肥胖研究学会联合发表声明(简称ADA/APA联合声明),指出影响选择抗精神病药物的因素虽然很多,但是首要的考量则是药物是否会引起代谢疾病——体重增加、新发2型糖尿病(DM)及血脂异常。声明将美国上市的6种非典型抗精神病药分为3类。第1类包括氯氮平和奥氮平,用药后体重增加最为显著,引起DM(分别有242和225个案报告)及血脂异常的危险性最高;第2类包括利培酮和喹硫平,用药后体重有中等程度的增加,引起DM(分别有83和33个案报告),血脂异常危险程度的研究结果还不一致;第3类包括阿立哌唑和齐拉西酮,用药后体重只有轻度的增加或完全没有增加,引起DM及血脂异常的危险性还无相关报道。Stroup等[10]在一项比较非典型抗精神病药物奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮的疗效和安全性研究中发现,没有齐拉西酮增加体重和导致代谢异常的情况发生,奥氮平、喹硫平和利培酮因体重增加和代谢异常停药的比率分别为8%、10%和5%。

    3.4.3  几乎不升高血清泌乳素水平 

  Stroup等[10]在一项比较非典型抗精神病药物奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮的疗效和安全性研究中还发现,利培酮导致患者性功能障碍的不良反应最严重,发生率达到29%,喹硫平、奥氮平和齐拉西酮相对较低。

    3.4.4  QTc间期延长不明显 

  一项研究比较注射用齐拉西酮和注射用氟哌啶醇改变患者QTc间期的研究[11],齐拉西酮组(25例)首次注射20mg,4h后再注射30mg;氟哌啶醇组(24例)首次注射7.5mg,4h后再注射10mg,分别在最大血药浓度时测定QTc间期。首次注射后,齐拉西酮组和氟哌啶醇组QTc间期分别延长4.6、6.0ms;第2次注射后QTc间期分别延长12.8、14.7ms;24h中,齐拉西酮组和氟哌啶醇组QTc间期分别平均延长3.4、6.3ms。在整个观察过程中,均无患者QTc间期延长超过500ms或比基线值>60ms的现象发生。

    3.5  换用效果 

  另有一项6周公开标记的研究显示[12],原来使用传统抗精神病药物奥氮平和利培酮治疗的患者,均停止使用原来的药物,换用齐拉西酮进行6周治疗,观察换用前后患者的体重、甘油三酯、胆固醇和血清泌乳素水平的改善情况。传统抗精神病药物组108例,奥氮平组104例,利培酮组58例。实验结束时,原使用奥氮平患者的体重、甘油三酯、胆固醇显著下降,差异有统计学意义(P<0.01),其降低值分别为1.72kg、50mg/dl和17mg/dl,换用齐拉西酮治疗前后有显著性改变;利培酮组患者的体重、甘油三酯、胆固醇显著下降(P<0.01),其降低值分别为0.83kg、29mg/dl,换用齐拉西酮治疗前后有显著性改变;换用齐拉西酮治疗前后血清泌乳素水平具有显著性的下降(P<0.01),EPS的发生率也明显降低(P<0.01);传统抗精神病药物组换用齐拉西酮治疗前后,体重、甘油三酯、胆固醇指标的改变无统计学意义,但血清泌乳素水平有显著性的下降(P<0.01),EPS的发生率也显著下降(P<0.01)。研究还显示[13],换用齐拉西酮治疗6周后,患者的认知功能总评分具有明显的改善(P<0.05)。

    3.6  不良反应 

  根据临床报道的试验文献,齐拉西酮经常发生的不良反应基本相似。在Daniel等[14]进行的6周研究试验中,最常见的不良反应为头痛。160mg齐拉西酮治疗组头痛的发生率与安慰剂组相似,分别为31%和33%,80mg齐拉西酮治疗组头痛的发生率较安慰剂组低,其值为17%。每个齐拉西酮治疗组中大于5%的其他不良反应分别为:嗜睡、头昏、恶心。在齐拉西酮的3个研究试验中,比安慰剂高的不良反应为:失眠、消化不良、恶心、便秘。报道的心动过速、直立性低血压和心功能障碍的发生率非常低(约为1%~2%)。

    4  讨论

  2006年初,由重庆圣华曦药业有限公司生产的力复君安(甲磺酸齐拉西酮注射液和盐酸齐拉西酮片)首次在我国上市,甲磺酸齐拉西酮注射液用于精神分裂症的急性治疗,盐酸齐拉西酮片用于短期和长期治疗。对于不便口服用药的精神分裂症激越患者的临床治疗,齐拉西酮注射剂更是一大突破,它是第一个首次上市即有速效肌肉注射制剂的非典型抗精神病药物。齐拉西酮在我国临床应用1年来,控制阳性症状、改善阴性症状和提高认知功能方面,疗效确切。更为显著的是,没有发现齐拉西酮增加患者的体重,对糖代谢、脂质代谢和糖尿病的影响也极低,明显低于其它几个非典型抗精神病药物;齐拉西酮也不增加患者的血清泌乳素水平,临床也未发现齐拉西酮导致女性患者闭经、月经不调和溢乳的现象。随着齐拉西酮在我国临床使用时间的延长,对它的疗效和安全性将有更全面的认识和评价。

【参考文献】
  [1]Charles,Caley F,Chandra,et al.Ziprasidone:the fif thatypical antipsychotic[J].Ann Pharmacother,2002,36:839.

[2]Schmidt AW,Lebel LA,Howard HRJr,et a1.
Ziprasidone:a novel antip sychotic agent with aunique human receptor binding profile[J].Eur J Pharmacol,2001,425(3):197.

[3]苗国栋,马 崔,杨德森. 氯氮平和维思通治疗精神分裂症的比较[J].国外医学精神分册,1998,25(4):214.

[4]Brook S,Lucey JV,Gunn KP.For the ziprasidone IM Study Group.Int ramuscular ziprasidone compared with Intramuscular haloperidol in the t reatment of acute psychosis[J].J Clin Psychiat ry,2000,61:933.

[5]李乐华,赵靖平,许秀峰,等.国产齐拉西酮与氟哌啶醇注射液治疗精神分裂症急性激越症状的对照研究[J].中华精神科杂志,2006,39(04):216.

[6]王任昌,李乐华,赵一超.国产甲磺酸齐拉西酮与氟哌啶醇治疗精神分裂症急性激越症状随机单盲双模拟平行对照[J].中国临床康复,2005,(44):83.

[7]Simpson GM,Glick ID,Weiden PJ,et al.Randomized,cont rolled,double-blind multicenter comparsion of the efficacy and tolerability of ziprasidone and olanzapine in acutely ill inpatient s with schizophrenia or schizoaffectivedisorder[J].Am J Psychiat ry,2004,161:1837.

[8]Allison DB,Mentore JL,Heo M,et a1.An tip sychotic-induced weight gain:a comprehensive research synthesis [J].Am J Psychiatry,1999,156:1686.

[9]American Diabetes Association,American Psychiat ric Association,American Association of Clinical Endocri-nologists,North American Association for the Study of Obesity:consensus development conference on antip sychotic drugs and obesity and diabetes[J].J Clin Psychiatry,2004,65:267.

[10]Stroup TS,Lieberman JA,Swartz MS,et al.Effectiveness of olanzapine,quetiapine,risperidone,and ziprasidone in patients with chronic schizophrenia following discontinuation of a previous atypical antipsychotic[J].Am J Psychiatry,2006,163:611.

[11]Micelle JJ,Anziano MS,Swift RH,et al.IM ziprasidone and IM haloperidol show comparable QTc effects at Cmax[R].Poster presented at:156th Annual Meeting of the American Psychiatric Assciation,2003:17222.


作者单位:武汉市武东医院,湖北 武汉 430084


医学百科App—医学基础知识学习工具


页:
返回顶部】【打印本文】【放入收藏夹】【收藏到新浪】【发布评论



察看关于《新型非典型抗精神病药物——齐拉西酮》的讨论


关闭

网站地图 | RSS订阅 | 图文 | 版权说明 | 友情链接
Copyright © 2008 39kf.com All rights reserved. 医源世界 版权所有
医源世界所刊载之内容一般仅用于教育目的。您从医源世界获取的信息不得直接用于诊断、治疗疾病或应对您的健康问题。如果您怀疑自己有健康问题,请直接咨询您的保健医生。医源世界、作者、编辑都将不负任何责任和义务。
本站内容来源于网络,转载仅为传播信息促进医药行业发展,如果我们的行为侵犯了您的权益,请及时与我们联系我们将在收到通知后妥善处理该部分内容
联系Email: