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产获得性MBL阳性菌的流行病学与治疗研究进展

来源:中国热带医学 作者:李金钟 利平 2010-1-13
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摘要: 【摘要】 获得性金属β-内酰胺酶(MBL)是一种碳青霉烯酶,可水解几乎所有的β-内酰胺类抗生素(单酰胺类除外),不被临床常用的酶抑制剂所抑制。其编码基因常与氨基糖苷类耐药基因联合,同时表达对氨基糖苷类的耐药。该类酶呈全球性分布,但主要集中于欧洲和东南亚,以IMP和VIM常见,多分布于铜绿假单胞菌、不动杆......


【摘要】  获得性金属β-内酰胺酶(MBL)是一种碳青霉烯酶,可水解几乎所有的β-内酰胺类抗生素(单酰胺类除外),不被临床常用的酶抑制剂所抑制;其编码基因常与氨基糖苷类耐药基因联合,同时表达对氨基糖苷类的耐药。迄今已发现IMP、VIM、SMP、GIM和SIM 5个类型、40个基因型。该类酶呈全球性分布,但主要集中于欧洲和东南亚,以IMP和VIM常见,多分布于铜绿假单胞菌、不动杆菌和肠杆菌科细菌中,可通过整合子或质粒介导进行水平传播。产获得性MBL的菌株感染死亡率较高,对其治疗,多黏菌素是唯一有效药物。

【关键词】  获得性金属β-内酰胺酶 进展

  金属β-内酰胺酶(Metallo-β-lactamase,MBL)属于Ambler分类的B类、Bsuh分类的3群,是最大的一群能水解碳青霉烯类抗生素的碳青霉烯酶(Carbapenemas)。质粒或转座子介导的MBL又称为获得性MBL,多分布于铜绿假单胞菌、不动杆菌和部分肠杆菌科细菌,可通过整合子或质粒介导进行水平传播,大大增强了其传播能力。到2007年,获得性MBL至少已发现5种类型、40种基因型,包括IMP-1~IMP-23、VIM-1~ VIM-14、SMP-1、GIM-1和SIM-1型。产MBL菌株对几乎所有的(除氨曲南外)β-内酰胺类抗生素耐药,包括碳青霉烯类;且MBL的编码基因通常位于伴有编码其他类抗生素耐药基因(如氨基糖苷类耐药基因)的质粒上[1],同时表达对β-内酰胺类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类的多重耐药性,但仍对多黏菌素敏感[2]。该类酶呈全球性分布,但主要集中于欧洲和东南亚。本文主要针对获得性MBL流行病学和临床治疗的研究进展作以综述,关于MBL的分子生物学、耐药传播机制、以及检测等问题请参见其他文献[3~5]。

  1  流行病学
   
  自1988年日本首先发现临床分离的铜绿假单胞菌产生IMP-1型获得性MBL以来,早期发现的获得性MBL很少(仅IMP-1),且局限于日本。1999年后,情况发生了很大变化,从获得性MBL的地域分布来看,已不再局限于日本,而是遍布亚洲、欧洲和美洲,特别是VIM-2型已遍及20多个国家或地区,表明获得性MBL已在全球构成严重威胁。
   
  1995~1996年,在加拿大艾伯丁市C医院的2个康复病房中,发生了多重耐药铜绿假单胞菌的暴发流行,此次暴发波及9个患者。这些分离菌对碳青霉烯类、氨基糖苷类、环丙沙星、头孢他啶均耐药,但对哌拉西林敏感。1996年末,C医院的康复项目引入该市的F医院后,1997年1~10月间,在F医院从15例患者的尿液、伤口等临床标本中分离到了与C医院完全相同的铜绿假单胞菌,经脉冲场电泳证实,这2家医院发生了耐药菌株的克隆传播。1997年,日本调查表明,在993株头孢他啶耐药的革兰阴性杆菌中,80株携带blaIMP-1基因,其中铜绿假单胞菌53株、其他假单胞菌13株、粘质沙雷菌13株及枸橼酸杆菌1株,耐头孢他啶的铜绿假单胞菌blaIMP-1基因携带率最高,达25.5%(53/208)。韩国收集了2001~2002年28家医院对亚胺培南不敏感的细菌,60.7%的医院出现获得性MBL菌株,其中11.4%假单胞菌和14.2%的不动杆菌产生获得性MBL,均为VIM-2和IMP-1型[6]。Toleman等[7]对来自意大利三个不同地区(热那亚、罗马和卡塔尼亚)医院1999~2002年临床分离的383株铜绿假单胞菌研究发现,在31株多重耐药菌株中,25株产生获得性MBL(6.5%),其中VIM-1型见于各地区,而IMP-13仅发现于罗马。Sader等[2]对巴西圣保罗医院2000~2001年分离的183株铜绿假单胞菌检测表明,36株产生获得性MBL,总检出率为17.9%(36/183),占亚胺培南耐药菌株的43.9%;其中SPM-1型55.6%、VIM-2型30.6%、IMP-1型8.3%。SENTRY抗微生物检测网在2001~2003年调查五个国家细菌耐药情况时发现,89株碳青霉烯类耐药菌株(铜绿假单胞菌54株、不动杆菌33株和荧光假单胞菌2株)中34株产生获得性MBL,其中SPM-1分布于巴西的圣保罗和巴西利亚、IMP-1分布于圣保罗、IMP-16分离于巴西利亚、VIM-2分离于委内瑞拉的加拉加斯和智利的圣地亚哥,以巴西的检出率最高[8]。Peleg等[9]报道了2004年1~7月间IMP-4型获得性MBL在澳大利亚引起的扩散,从16例病人分离出19株细菌,其中粘质沙雷菌10株、肺炎克雷伯菌4株、铜绿假单胞菌3株、大肠埃希菌和阴沟肠杆菌各1株。Hirakata等[10]对产IMP型获得性MBL铜绿假单胞菌的临床和细菌学特征进行研究发现,IMP型获得性MBL菌株的产生有四个高危因素:延长住院时间、抗肿瘤化疗、皮质类固醇激素的应用、留置导尿管。抗生素治疗时间和剂量病例组明显高于对照组,产获得性MBL细菌对多种抗生素耐药,感染相关的死亡率明显高于对照组。结果表明,采取预防措施对控制产酶菌株的扩散很有必要,而使用单一抗生素治疗产酶菌株引起的感染还不够。
   
  1999年,意大利北部城市维罗纳首次报道了VIM-1酶。在这家医院,1997~1998年从7例病人中分离到8株对亚胺培南、广谱β内酰胺类、氨基糖苷类、喹喏酮类耐药的铜绿假单胞菌。这8株菌为一个克隆(Clone),均产VIM-1型获得性MBL。这7例病人中,只有3例曾用过碳青霉烯类抗生素[11]。由此提示,携带金属β-内酰胺酶的铜绿假单胞菌也可以在未用过碳青霉烯类的病人中传播。1996~1998年,在希腊的一家教学医院的6例病人中也发生了耐亚胺培南、携带blaVIM-1基因的铜绿假单胞菌的暴发流行[12]。1996年,来自法国的铜绿假单胞菌出现VIM-2型金属β-内酰胺酶[13],它与VIM-1型的同源性为90%。从欧洲这些比较邻近的国家发现VIM型获得性MBL,可能提示通过人们的旅游,耐药菌株或基因发生了扩散。近年来,在亚洲也发现VIM型金属β-内酰胺酶。2001年我国台湾的Yan等[14]在铜绿假单胞菌中发现了VIM-3型;2002年韩国在13株不动杆菌中发现了VIM-2型金属β-内酰胺酶[15]。
   
  在我国,对于获得性MBL的研究较少。广州[16]报道院内感染标本分离的456株铜绿假单胞菌中,耐亚胺培南的菌株有67株,占14.7%(67/456),其中产获得性MBL的有24株,占5.3%(24/456)。湖南[17]258株头孢他啶和/或美罗培南不敏感的革兰阴性杆菌中,MBL检出率6.59%。最近,吴爱武等[18]报道广州地区59株亚胺培南耐药铜绿假单胞菌中6株产金属酶,其中2株产IMP型,1株产SPM型。曹敬荣等[19]报道,来自新疆和解放军总医院的75株亚胺培南和/或头孢他啶耐药铜绿假单胞菌中,应用E-test检测21株产MBL;PCR扩增IMP基因阳性11株、VIM阳性3株和SPM可疑阳性4株,另外3株PCR扩增阴性。提示产生的MBL以IMP型居多。
   
  另外,由产生获得性MBL菌株引起的医院暴发流行已见诸多文献,如产VIM-1型金属β-内酰胺酶铜绿假单胞菌[11]和肺炎克雷伯菌[20]、产IMP-8型肺炎克雷伯菌[21]、产VIM-8型[22]、IMP-13型[23]和SPM-1[24]铜绿假单胞菌的暴发感染等。Zavascki等[25]对产与不产获得性MBL铜绿假单胞菌医院感染的死亡率进行比较发现,前者死亡率为51.2%,明显高于后者的32.1%,认为这可能与产获得性MBL菌株所致的严重感染得不到有效抗生素治疗有关。

  2  临床治疗
   
  产MBL菌株的耐药谱最广泛,可以水解除氨曲南以外的几乎所有β-内酰胺类抗生素,如青霉素类、头孢菌素类、头霉素类以及碳青霉烯类,而且这种水解活性不能被β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦所抑制。最具临床意义的是由可转移基因编码而产生获得性MBL的细菌,包括临床常见的铜绿假单胞菌、不动杆菌和一些肠杆菌科的细菌。嗜麦芽窄食单胞菌也是临床上非常重要的细菌,它对亚胺培南天然耐药。
   
  一般认为,革兰阴性菌对碳青霉烯类抗生素的耐药主要有两种情形,一是由于细菌对亲水分子固有的外膜通透性减低和泵出作用增强导致的低水平耐药;二是由于获得性MBL介导的高水平耐药(MIC>32mg/L)[7]。获得性MBL的独特问题是具有非常广泛的耐药谱,而且获得性MBL的编码基因通常位于伴有编码其他类抗生素耐药基因(如氨基糖甙类耐药基因等)的质粒上,这种复杂的耐药机制使得革兰阴性菌很容易获得多重耐药性。因此,产获得性MBL菌株常表达对β-内酰胺类、氨基糖甙类和氟喹诺酮类等的耐药。
   
  目前,尚未见对产获得性MBL菌株所致人类感染最佳治疗方案的广泛研究,因此,适合的治疗方案仍不清楚。Bellais等[26]建立了产VIM-2型MBL铜绿假单胞菌感染性肺炎的动物模型,研究认为,氨曲南可能是一个有效的药物;尽管本研究还显示碳青霉烯类仍保留了一些活性,但在临床治疗中是否有效,仍保持怀疑。
   
  许多MBL抑制剂,如来源于碳青霉烯的衍生物J-110、J-441以及巯基化合物对获得性MBL有抑制作用,但尚未应用于临床治疗[27~29];金属离子螯合剂EDTA对MBL有肯定的抑制作用,但仅在实验室中使用。由于这类细菌具有复杂的耐药机制,因此采用与其他抗生素联合(如与氨基糖苷类联合)用药的方案可能受到很大限制。唯一有效、可用于治疗的是多粘菌素类药物[2,30]。但是,在任何情况下,这些药物都不宜盲目使用,应该用测定最低抑菌浓度(MIC)的方法,快速检测对氨基糖苷类的MIC,以帮助选择可能还保留一些活性的氨基糖苷类抗生素。此外,利福平治疗铜绿假单胞菌感染可能有效。

  3  结语
   
  目前,虽然产获得性MBL的细菌仍较少,但已在全球范围内广泛扩散,且有逐年增加的趋势,随时有可能引起医院感染的暴发与流行。产MBL菌株对几乎所有β-内酰胺类并可能联合其他类抗生素耐药,很显然,假如今后一段时间内仍缺乏新的、对抗MBL的药物,产获得性MBL菌株的进一步扩散,最终将导致无治疗抗生素可以选择的结局。因此,对产获得性MBL菌株及时发现并加强感染病人的管理,对优化病人的治疗和控制感染扩散显得尤为重要;抗生素生产厂家应积极探索,尽早开发新的抗MBL药物,以应对细菌产生的获得性MBL给临床抗感染治疗带来的严峻挑战。

 

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作者单位:新乐市医院,河北 新乐 050700.


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