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依达拉奉用于止血带引起的缺血再灌注损伤的防治

来源:中国热带医学 作者:吴信真作者单位:海南省人民医院,海南 海口 570311. 2013-9-26
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摘要: 止血带。缺血再灌注损伤 自止血带应用临床以来,现已广泛应用于各种骨科手术,止血带的使用可以短时间阻断患肢的动静脉血运,减少四肢手术出血,便于手术操作,缩短手术时间,并减少术中输血及输血带来的种种并发症,表现出不可比拟的优越性。但是随之也带来缺血再灌注而引起的全身器官及局部不良反应,即肢体缺血再灌......


【关键词】  依达拉奉;止血带;缺血再灌注损伤

  自止血带应用临床以来,现已广泛应用于各种骨科手术,止血带的使用可以短时间阻断患肢的动静脉血运,减少四肢手术出血,便于手术操作,缩短手术时间,并减少术中输血及输血带来的种种并发症,表现出不可比拟的优越性。但是随之也带来缺血再灌注而引起的全身器官及局部不良反应,即肢体缺血再灌注(LIR)损伤,这种损伤包括缺血期原发性损伤和再灌注期继发性损伤, 自由基在再灌注损伤中起着重要作用。依达拉奉作为一种新型的自由基清除剂,可有效地防治这种止血带引起的缺血再灌注损伤。

  1  依达拉奉对LIR原发性损伤的防治
   
  缺血再灌注的肢体在血液灌注停止或不良时,即经历缺血缺氧后,循环重新建立,进入肢体的血流多分布于骨骼肌,因此肌组织受损最重,肌肉组织学的变化主要是水肿、炎性细胞浸润和部分肌纤维的凋亡和坏死,还可引起微血管和微循环障碍。给动物上止血带后1h,止血带下及其远端部位均有不同程度的组织学和超微结构改变,止血带上2h后部分肌纤维出现不可逆损伤,止血带使用4h后损伤更严重,同时止血带下肌损伤明显重于其远端[1]。彭军[2]等观察大鼠LIR后腓肠肌组织脂质过氧化物丙二醛(MDA)持续性升高,4h左右达到高峰此后逐渐下降,过氧化物岐化酶(SOD)持续性下降,4h左右达到低谷,湿/干重比值(W/D)和髓过氧化物酶(MPO)亦明显增加,4h后开始下降,光镜可见骨骼肌纤维水肿变形、横纹紊乱、消失、肌间隙增宽、间质水肿、纤维蛋白渗出、有大量炎性细胞浸润、间质血管扩张、充血出血明显。缺血再灌注还引起组织内产生大量自由基,引发脂质过氧化反应,自由基可引起软骨细胞结构的严重损伤。大量自由基和细胞因子参与并诱导金属蛋白酶类的合成与分泌,后者进一步导致软骨基质的降解,基质的损伤造成软骨生物力学的变化,在外力负荷下,基质损伤进一步加重,软骨处于慢性退行性改变。
   
  依达拉奉是一种作用机理明确的新型的自由基清除剂[3],主要通过提供电子直接清除羟自由基(-OH),抑制自由基的生成及细胞膜过氧化连锁反应,有效的抑制氧自由基对机体造成的损伤,抑制细胞凋亡[4]。依达拉奉在缺血再灌注早期通过清除过多的羟自由基,有效地提高SOD的活性,降低MDA 、MPO。抑制血管内细胞遭受氧自由基的损伤,减轻血管通透性,减少间质水肿、间质血管扩张以及炎性细胞因子的释放,从而保护肌组织灌注正常和软骨组织未发生退行性改变。

  2 依达拉奉对LIR继发性重要脏器损伤的防治
   
  止血带引起的缺血再灌注损伤,除了在原发部位如上肢或者下肢出现损伤外,还表现在远隔各个重要器官如肺、心、脑、肝等。在局部发生缺血后,机体首先发生全身性炎症反应,表现为单核细胞、中性粒细胞被激活增多,一些细胞因子如白介素-10变化不明显,而白介素-1及肿瘤坏死因子亦同时增高,继而引发全身器官发生病理改变。其中肺部损伤最多见,当肢体缺血4h再灌注30min就可导致肺损伤发生,同时肺组织三种激酶磷酸化活性均显著提高。细支气管、终末细支气管、肺泡管的上皮细胞和血管内皮细胞NOS表达增强,且出现血管平滑肌细胞、肺泡上皮细胞NOS表达阳性,生化测定显示LIR病人NOS活性增强,NO2-/NO3-水平增多,一氧化氮不仅参与肺的生理过程,而且在LIR后急性肺损伤病理生理过程中也可能发挥重要作用[5]。依达拉奉可减轻炎性细胞因子的释放,减少全身性炎症反应。有学者研究发现应用依达拉奉可降低IR诱导的肺损伤所致的大鼠死亡率,该效应具有剂量相关性,还降低IR肺内IL-6mRNA的表达、中性粒细胞侵润和脂质膜的过氧化,病理学也证明了依达拉奉对肺损伤的保护作用[6]。依达拉奉可减轻LIR后的磷脂酶活化,Reyes等[7]发现依达拉奉可以改善灌注液氧分压水平,减轻肺水肿形成和中性粒细胞外渗,降低大鼠肺中细胞溶质钙PLA2和脂质过氧化,从而认为依达拉奉通过抑制氧化损伤和PLA2活化减轻IR后肺损伤。
   
  在LIR后,其心肌组织也发生了损伤性变化,再灌注后心肌组织ATP储备减少,乳酸含量增加,各型ATP酶活性下降,血浆肌酸激酶及心肌组织MDA、MPO含量均增高。再灌注后心肌组织炎性细胞浸润,部分心肌横纹不清晰,少数心肌细胞变性。LIR造成的损伤,与体内的氧化应激状态有密切关系[8]。依达拉奉减少氧自由基的产生,提高氧自由基的清除能力,降低乳酸、血浆肌酸激酶及心肌组织MDA、MPO含量,提高ATP酶活性,增加ATP储备。Wu等[9]在家兔和大鼠的IR心肌保护中证实了依达拉奉能够减少心脏的再灌注损伤。

    周洪霞[10]等发现大鼠LIR后,脑组织海马区、中脑红核区神经元细胞受损,脑组织出现水肿裂隙,并出现细胞凋亡,其发生机制与Caspase-3 , cyto C,Bc1-2的表达变化有关。止血带引起的LIR所导致的海马损伤,CA3区重于CA1区,肢体IR后CA1、CA3区NR2B的表达水平均有明显上调,但CA3区上调的幅度高于CA1区,显示,NR2B在CA1、CA3区表达上调的幅度,也与肢体IR后CA1、CA3区的病理表现有相关性。神经元过度表达NR2B蛋白,从而引发兴奋毒性,可能是LIR致脑部海马神经元损伤的一个重要途径[11]。Amemiya等[12]在大鼠IR模型中应用兔免疫组化的方法,证实了依达拉奉具有明显的抗神经细胞凋亡作用,依达拉奉通过抑制神经细胞凋亡、坏死以及抑制线粒体损伤,短暂抑制脑的脂质过氧化。Yamamoto等[13]证实了依达拉奉明显抑制大鼠模型海马CA1区增加,阻止迟发性神经元死亡。
   
  止血带引起的肢LIR后,肝组织诱导型血红素氧合酶(HO-1)mRNA的表达水平显著增高,并且持续24h以上。在肝组织内出现大量弥散分布的HO-1阳性肝细胞,当抑制HO-1活性时,可使LIR组肝组织损伤明显加重。王银环[14]等观察在大鼠止血带造成肢体缺血再灌注后肝脏的损伤性变化,肢体缺血再灌注引起的肝细胞和线粒体的钙超载及过氧化,从而使肝脏功能明显受损。依达拉奉可抑制核因子的活性起到抗炎作用,Tsuji等[15]研究显示依达拉奉可抑制血清中各种炎症因子如白介素-1、干扰素及肿瘤坏死因子等等,并减少肝组织TNF和NOS的含量,抑制血清ALT、MAD和LDH水平升高。依达拉奉还抑制脂质过氧化和炎性细胞因子的释放减轻肝组织损伤。

    总之,依达拉奉作为一种新型的自由基清除剂,可提高氧自由基的清除能力,有效地防治这种止血带引起的缺血再灌注损伤,不失为临床上使用各种治疗措施的最佳途径之一。

【参考文献】
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