摘要: Introduction to new anti-tuberculosis drugsZHONG Jing1，HUANG Ping2，MAI Jie-er1(Guangzhou Municipal Chest Hospital,Guangzhou 510180,Guangdong,PRChina) 根据世界卫生组织（WHO）报告，2002年全球约有1 600万人患结核病，未接受治疗的患者病死率为50％。全球每年有800万新增结核病患者，因结核病死亡20......
Introduction to new anti-tuberculosis drugsZHONG Jing1，HUANG Ping2，MAI Jie-er1(Guangzhou Municipal Chest Hospital,Guangzhou 510180,Guangdong,PRChina)
根据世界卫生组织（WHO）报告，2002年全球约有1 600万人患结核病，未接受治疗的患者病死率
50％
全球每年有800万新增结核病患者，因结核病死亡200万人；我国结核菌感染者近55亿，现有活动性肺结核患者约450万，约占世界结核病患者的1/4。
目
临床上常用的抗结核药物有异烟肼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠［1］。在
年的临床应用中，传统药物均出现不同程度的耐药性，影响临床治疗效果［2］。近来国内、外不断研制和开发抗痨新药，以下简要介绍进行报告［3～7］。
1 利福喷汀（Rifapentine）与利福布汀（Rifabutin）
利福喷汀又名环戊哌嗪利福霉素，利福布汀又名螺旋哌啶利福霉素、安莎霉素，该两药均为利福霉素的衍生物，杀菌效果都不如利福平。利福喷汀的蛋白结合率可达98％～99％，在组织中停留时间较长，消除半衰期（t1/2）较利福平长4～5倍，是
长效抗结核药物。一周给药1～2次，每次500～600mg。
利福布汀的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于利福平，使之能够集中分布在巨噬细胞内且具有较强的活性。该药口服生物利用度为12%～20％，血清t1/2约为16h，其血清蛋白结合率只有利福平的25％。本药日剂量为450～600mg。
利福素类之间有交叉耐药现象，利福平和利福喷汀之间存在着完全交叉耐药。
二种利福素类药物中只要一种出现耐药，就不宜再选择另一种。利福布汀与利福平之间为非完全交叉耐药，据报道31%利福平耐药株对利福布汀仍然敏感。因此，利福平耐药株可酌情使用利福布汀。
2 氟喹诺酮类药物
第三和第四代氟喹诺酮类药物有不少具有较强的抗结核杆菌活性，为临床治疗结核病展示良好前景。由于结核杆菌暴露于氟喹诺酮类药物时自发突变率很低，为1/106～1/107，与其它抗结核药之间无交叉耐药性，因此这类药物已成为治疗耐药结核杆菌感染的主要药物之一。
氟喹诺酮类的主要优点是口服后胃肠道吸收好，消除t1/2长，组织穿透性好，分布容积
，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类药物通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解乃至细菌死亡。目前临床上常用的氟喹诺酮类药物是氧氟沙星和左氧氟沙星。
2．1 氧氟沙星（Ofloxacin） 氧氟沙星对结核杆菌的最低抑菌浓度（MIC）约为05～2μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。人体对氧氟沙星的最大耐受量为一日800mg，一般使用剂量为一日600mg，分2次服用。上海市胸科医院采用含有氧氟沙星化疗方案治疗耐多药肺结核，获得痰菌培养2
月阴转50％，3个月62％，6个月75％的可观疗效。
2．2 左氧氟沙星（Levofloxacin） 左氧氟沙星是氧氟沙星的光学活性L型异构体，抗结核杆菌的活性为氧氟沙星的2倍。该药口服吸收迅速，服药后1h，血药浓度达327μg/ml，达峰时间(105±017)h，服用左氧氟沙星4h后，痰中药物浓度平均为444μg/ml，高于同期平均血药浓度（189μg/ml）。左氧氟沙星临床最大耐受量为一日800mg，一日用800 mg治疗人体结核病被认为会出现理想效果。
左氧氟沙星具有良好的抗菌活性和较高的安全性，已逐步替代氧氟沙星而成为多药耐药结核杆菌感染的主要治疗药物。
近年使用的新喹诺酮类药物加替沙星（Gatifioxacin）、莫西沙星（Moxifloxacin），都具有较好的生物利用度，t1/2较长，分别为84h和96h。目前尚未见后二种药物用于结核病治疗的临床报告。
3 氨基糖苷类药物
3．1 阿米卡星（Amikacin） 卡那霉素因毒性较大不适合用于长期抗结核治疗，已逐渐被阿米卡星所替代。阿米卡星对大多
结核杆菌的MIC约为4～8μg/ml。以75mg/kg肌注1h后，平均血药峰浓度为21μg/ml。美国胸腔协会推荐的阿米卡星剂量为15mg/kg，并将该药列入多药耐药结核杆菌感染的主要治疗药物中。但是阿米卡星也有耳、肾毒性，老年人或有肾脏疾病的患者需慎用。
3．2 巴龙霉素（Paromomycin） 巴龙霉素是从链霉菌的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，具有抗结核作用，可用于多药耐药结核杆菌感染的治疗。
4 结核放线菌素-N（Tuberactinomycin-N）
结核放线菌素-N属多肽类，其抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力的损害比卡那霉素低。该药对耐链霉素、卡那霉素的菌株仍有效，可用于复治患者。常用剂量为一日1g，肌肉注射，疗程不超过3个月。该药不良反应较少。
5 新型大环内酯类药物
本类药物具有抗结核杆菌作用，作用机制是与细胞内核蛋白体的50S亚基可逆性结合，干扰细菌蛋白质的合成。新型大环内酯类药物主要有罗红霉素（Roxithromycin），阿奇霉素（Azithromycin）和克拉霉素（Clarithromycin）。克拉霉素系半合成红霉素衍生物,试管内研究证明, 克拉霉素对敏感结核分支杆菌菌株具有杀菌作用。
这些药物的共同特点是对酸稳定，口服易吸收，组织穿透性好，药物在纽织和细胞内浓度远高于血药浓度，并都具有t1/2长等特点。
6 硝基咪唑类
本类药物中曾研制出甲硝唑、替硝唑等有价值的治疗厌氧菌和滴虫感染的药物。近年开发的5-硝基咪唑衍生物作为抗结核药物具有较好的前景。如CGI17341体外抗结核杆菌活性优于链霉素，与异烟肼和利福平相当，对结核杆菌敏感菌株的MIC为01～03μg/ml。
7 氨硫脲衍生物
氨硫脲（胺苯硫脲，Thioacetazone）是一种老的抗结核药物，由于该药疗效差，不良反应多，在临床上已很少应用。氨硫脲衍生物如2-乙酰喹啉-N4-吡略烷氨硫脲，MIC为06μg/m1，优于氨硫脲。硫异烟胺(Protionamide)：为弱杀菌剂，化学结构类似于氨硫脲。在复治或耐多药结核病人的治疗方案中，硫异烟胺常为一个基本组成部分。每天最大限量15～20mg／kg，600～800mg／d。餐中或睡前服用有助于减少或避免呕吐等消化系统症状。在接受直接面视下治疗的病人中，每天剂量可以分为二次服用。当二次用药的剂量分配不能均衡时，可将大剂量安排在第二次服用。使用时宜从小剂量开始，逐渐增加至足量。主要的不良反应是消化功能紊乱，如恶心、呕吐、腹痛、厌食、以及口腔内金属味或硫磺味。大约10％的病人可能发生药物性肝损害，但重症者罕见。一旦出现黄疸或转氨酶持续升高，应停药。其他少见的不良反应包括低血糖、月经失调、男性乳房增生、阳萎、关节疼痛及光敏性皮炎等，已经证明，不宜用于孕妇和12岁以下儿童。慎用于合并糖尿病、肝病、酒精中毒者。如同时与PAS使用可引起甲状腺功能低下。大剂量可引起体位性低血压。
吩嗪类为麻风病治疗药物，近年来开始试用于治疗耐药结核杆菌感染，如氯法齐明（Clofazimine）通过与杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果。但氯法齐明可引起严重的威胁生命的腹痛和器官损害，因此临床应用受到限制。
9 复方制剂
抗结核药物复方制剂的研制主要是为了提高患者的依从性和增加药物的杀菌效果。复方制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复方，也有三药复方。部分复方制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高患者的依从性；另一部分则不仅提高依从性，也起到了增强药物疗效，即有协同作用。
在众多复方制剂中，帕司烟肼（Pasiniazid；力排肺疾，Dipasic）是一个最成功的制剂，它以特殊方法将异烟肼与对氨基水杨酸分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量异烟肼的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的异烟肼加对氨基水杨酸，而且毒性低，耐受性良好，容易服用，耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。
力排肺疾的临床应用有2个适应症，一是用于耐药结核杆菌感染，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核杆菌感染的依据是，自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用对氨基水杨酸，可望结核分支杆菌对其有较好的敏感性再者就是二种药物分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，
适合于儿童结核病患者的治疗。
结核清把胃肠道反应强烈的对氨基水杨酸与异烟肼化学结合成4-吡啶甲酰肼4-氨基水杨酸盐，不仅大大减少了胃肠道的不良反应，而且由于分子中的对氨基水杨酸阻滞了异烟肼的乙酰化而加强了异烟肼的效果，具有血药浓度高、持续时间长、组织穿透力好、杀菌力强、肺组织中浓度最高的特点。
其它复方制剂还有卫非特（Rifater，异烟肼-利福平-吡嗪酰胺）和卫非宁（Rifinah，异烟肼-利福平），这些复方剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。
参考文献：
［1］ 谢惠安，阳国太，林善祥现代结核病学［M］ 北京：人民卫生出版社，第一版，2001510～544．
［2］ 钟静，麦洁儿，唐惠红，等，广州市海珠区肺结核病人的耐药性监测［J］中国热带医学，2002；2(3)：390～392．
［3］ 中国防痨协会耐多药结核化学治疗的意见［J］中国防痨杂志，2003，25⑴：4～9．
［4］ 郭磊，马娟玫，原君平．左氧氟沙星治疗耐多药肺结核近期疗效观察［J］中国防痨杂志，2003，25⑷：254～256．
［5］ 陆宇，朱莉贞，段连山．氟喹诺酮类药物的抗结核作用［J］中华结核和呼吸杂志，1999，22(11)：693～695．
［6］ 许学受，管守英，赵祥大，等．结核病的基础研究与临床［J］．临床肺科杂志，1996，1(1)：14～15．
［7］ 赵一红，张振兴，杜颖，含结核清和对氨基水杨酸钠方案治疗耐多药肺结核疗效分析［J］中国防痨杂志，2001,23⑴：27～29．
作者单位：1广州市胸科医院，广东 广州 510180； 2广东省疾病预防控制中心，广东 广州 510300
