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转化生长因子β1在胆管癌组织中的表达及意义

来源:滨州医学院学报 作者:张建余 胡宗玲 张炳远 李玉军 2007-4-26
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摘要: 【摘要】 目的 研究转化生长因子β1(TGFβ1)在胆管癌组织中的表达,探讨它与胆管癌生物学行为及预后的关系。方法 应用免疫组织化学SP法检测47例胆管癌及癌旁正常胆管组织中TGFβ1的表达,分析其表达与胆管癌临床病理特征的关系,结果进行统计学处理。结果 TGFβ1阳性表达主要定位于胆管癌细胞胞浆,偶有胞膜、胞......


   【摘要】  目的  研究转化生长因子β1(TGFβ1)在胆管癌组织中的表达,探讨它与胆管癌生物学行为及预后的关系。方法  应用免疫组织化学SP法检测47例胆管癌及癌旁正常胆管组织中TGFβ1的表达,分析其表达与胆管癌临床病理特征的关系,结果进行统计学处理。结果  TGFβ1阳性表达主要定位于胆管癌细胞胞浆,偶有胞膜、胞核着色。47例胆管癌组织中TGFβ1阳性表达36例(766%),较癌旁正常胆管组织高(P<0001)。TGFβ1表达与胆管癌临床分期及是否有淋巴结、肝转移有关(P<001,005,005),与组织学分级无关(P>005)。结论  TGFβ1可能参与了胆管癌的发生、发展。随着胆管癌临床分期的增高而TGFβ1表达增高,其基因缺失可能是胆管癌细胞侵袭性生长转移的重要分子机制,检测TGFβ1表达有助于判断胆管癌的恶性程度及预后。

    【关键词】  胆管肿瘤;转化生长因子β1;免疫组织化学

      Expression of TGFβ1 in cholangiocarcinoma tissues and its biological significance

    ZHANG Jianyu  HU Zongling  ZHANG Bingyuan  et al

    People's Hospital of Ju County,276500

    【Abstract】  Objective  To study the expression of TGFβ1 in cholangiocarcinoma tissues and its biological behavior.Methods  TGFβ1 was detected by immunohistochemical methods in 47 paraffinembedded specimens of cholangiocarcinoma and the control tissues near to the tumor. Results  Expression of TGFβ1 was significantly higher in  cholangiocarcinoma than that of control tissues near to the tumor(P<0001).There was significantly relation between TGFβ1 expression and clinical stages,lymph node and liver metastasis(P<001,0.05,0.05),and no difference in histological grade. Conclusion  Smad4 and TGFβ1,TGFβRⅡ may play an important role in the occurrence and development of cholangiocarcinoma. Loss of  Smad4 and TGFβRⅡgene may be one of the significant molecular biological mechanism.

    【Key words】  bile duct neoplasm,transforming growth factorβ1,immunohistochemistry

    胆管癌早期临床症状不明显,早期发现和治疗成为临床面临的一大难题,其发生涉及多种癌基因的激活及抑癌基因的失活。转化生长因子β1(TGFβ1)是一种多功能细胞因子,在信号转导中发挥重要的生物学作用,研究表明, TGFβ1在胆管炎症中有较高的表达[1]。TGFβ1信号转导与肿瘤的关系在胰腺癌、结直肠癌、胃癌、乳癌等众多的恶性肿瘤中屡有报道,在胆管癌中的作用国内未见报道,国外研究亦及少。本研究通过免疫组化检测TGFβ1在胆管癌中的表达,旨在探讨与胆管癌生物学行为及预后的关系。

    1  材料和方法

    1.1  标本来源  收集青岛大学医学院附属医院1998年5月-2001年10月间47例手术切除的胆管癌(肝外胆管癌)病人的存档组织蜡块,每例均有详细的临床资料及手术记录,全部病例均经病理证实。其中男25例,女22例,年龄39~78岁[平均(552±76)岁]。按CT显示肿瘤大小08~6 cm, 其中≤20 cm者14例,>20 cm 33例。 按部位分肝门部胆管癌(上段癌)27例,中段癌7例,下段癌13例。临床pTNM分期Ⅰ期6例,Ⅱ期13例,Ⅲ期21例,Ⅳ期7例。组织学分级Ⅰ级(高分化)10例,Ⅱ级(中分化)20例,Ⅲ级(低分化)17例。临床和病理证实有区域淋巴结转移者16例,肝转移10例,无转移者26例,同时有淋巴结和肝转移者5例。

    1.2  方法  采用免疫组化SP法。试剂: TGFβ1山羊抗人多克隆抗体,美国Santa Cruz公司产品。免疫组化试剂盒来自中山生物技术有限公司。

    1.3  免疫组织化学结果判定标准  由两位病理工作者共同阅片并取均数,染色强度在×100倍镜下清楚可见棕黄色颗粒,阳性细胞数≥10%定为阳性病例,阳性细胞数<10%为阴性病例。

    1.4  统计学处理  根据资料性质分别应用χ2检验、精确检验法。

    2  结果

    2.1  TGFβ1在胆管癌组织及癌旁正常胆管组织中的分布和差异  TGFβ1阳性表达主要定位于胆管癌细胞胞浆,偶见胞膜、胞核着色,呈棕黄色或浅黄色,见图1、图2。TGFβ1阳性表达在胆管癌及癌旁正常胆管组织中的表达有显著性差别(χ2=22.55,  P<0.001),见表1。 图1  TGFβ1在胆管癌组织学中的表达。SP×200  图2  TGFβ1在胆管癌组织中的表达。SP×200 表1  TGFβ1表达在胆管癌及癌旁正常胆管组织中的差异 组织类型例数TGFβ1表达阳性胆管癌4736(766)癌旁正常组织4713(277)  2.2  TGFβ1表达与胆管癌组织分级、临床分期的关系  TGFβ1在胆管癌中随组织学分级的增高而增高,但统计学处理并无差异(精确检验法, Ⅰ与Ⅱ、Ⅱ与Ⅲ、Ⅰ与Ⅲ比较分别P=03178,02730,02756,TGFβ1阳性表达与临床分期有关,Ⅰ+Ⅱ期阳性表达显著低于Ⅲ+Ⅳ期(χ2=1021,P<001),见表2。表2  TGFβ1表达与胆管癌组织分级、临床分期的关系分级分期例数TGFβ1表达阳性组织学分级 

    2.3  TGFβ1表达与胆管癌淋巴结、肝转移的关系  TGFβ1在胆管癌中的阳性表达无转移者与是否淋巴结转移(χ2=532,P<005)及肝转移(精确检验, P=00208)有关,见表3。表3  TGFβ1表达无转移者与有淋巴结、肝转移的关系转移情况例数TGFβ1表达阳性淋巴结转移1615肝转移1010无转移2616     注:χ2或精确检验,P<005

    3  讨论

 胆管癌近20年发病率呈逐渐上升的趋势,发现时多为晚期,手术切除率低,预后差,早期诊断和治疗是临床面临的一大难题。研究表明,信号传导通路异常与肿瘤的发生、发展及肿瘤细胞的浸润、转移密切相关。TGFβ1通过信号转导通路发挥着重要的生物学效应,它调节细胞的增殖、分化、凋亡、迁移、粘附以及胞外基质的产生。TGFβ1的跨膜信号转导,将信号递呈给细胞核,激活核转录。此基因的缺失、突变将导致信号转导中断,导致细胞的过度分裂、增殖,无限制生长,致肿瘤形成,它将信号从细胞表面传到细胞核的过程中具有重要作用。TGFβ1 是Mr2500的二聚体,经激活后获得有活性的TGFβ1,它是一种多功能生长调节因子,对大多数上皮起源的细胞增殖均有抑制作用,对上皮起源的肿瘤具有负调节作用,它通过信号转导通路产生重要的生物学效应。研究发现多数肿瘤细胞有TGFβ1的高表达,结直肠癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及子宫内膜癌等均有高表达, 其高表达与肿瘤的演进、转移有关[2,4]。Boivin[5]在研究小鼠胃腺体时发现TGFβ1表达缺失的小鼠胃小弯粘液腺增生,提示TGFβ1抑制胃粘膜生长。Bedossa[6]应用原位杂交和免疫组化技术都证明原发性肝癌细胞有TGFβ1的高表达,表明TGFβ1不但在转录水平而且在翻译水平上都表达增强,且高表达患者侵袭转移能力强,预后差。我们通过免疫组化方法研究结果显示TGFβ1阳性反应物主要分布于胆管癌上皮细胞胞浆,呈棕黄色染色,阳性表达766%(36/47),而在癌旁正常胆管组织细胞中阳性表达277%(13/47),差异有极显著性意义。TGFβ1高表达随组织学分级的增高而增高(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级分别为70%,75%,823%),但统计学处理并无差别。TGFβ1表达与临床分期有关,Ⅰ+Ⅱ期阳性表达显著低于Ⅲ+Ⅳ期。TGFβ1表达与是否有淋巴结、肝转移有关,这表明TGFβ1随着临床分期增高及肿瘤转移侵袭能力增强而表达增高,即晚期胆管癌有TGFβ1的高表达。与TGFβ1负性生长调节作用相反,为什么在高表达的TGFβ1的胆管癌细胞增长得不到抑制呢?这可能与胆管癌细胞中TGFβ1受体基因突变、缺失或受体后下游信号传导中断及TGFβ1本身生物活性有关。TGFβ1不但是一种很强的生长抑制因子,而且具有较强的免疫抑制作用,它可抑制免疫活性细胞的增殖分化。晚期胆管癌有TGFβ1的高表达可能与TGFβ1能刺激肿瘤内的血管生成、抑制淋巴细胞的免疫作用有关,或肿瘤自分泌的TGFβ1对其自身无明显作用,可通过旁分泌抑制周围组织增殖、减少癌细胞增殖的空间限制,为癌细胞的生长创造良好环境[7]。我们通过免疫组化对胆管癌组织中TGFβ1蛋白表达的研究发现,随着胆管癌临床分期的增高而TGFβ1表达增高,揭示出TGFβ1可能参与胆管癌的发生、发展。检测TGFβ1蛋白对判断胆管癌潜在的侵袭、转移及预后有重要意义。

    参  考  文  献

    1刘海双,蔡景修,顾红光,等. TGFβ1及其受体在炎性胆管壁中的表达及意义[J]. 世界华人消化杂志,1999,1(5):342

    2Hirayama D, Fujimori T, Satanaka K, et al. Immunohistochemical study of epidermal growth factor and transforming growth factor-beta in the penetrating type of early gastric cancer[J]. Human Pathol, 1992,23:681

    3Girsch SM, Memoli VA, Stukel TA,et al. Immunohistochemical staining for transforming growth factor-beta1 associated with disease progression in human breast cancer[J].Cancer Res, 1992,52:6949

    4Eastham JA, Troung LD, Rogers E,et al. Transforming growth factorβ1: Comparative immunohistochemical localization in human primary and metastatic prostate cancer[J]. Lab Invest, 1995, 73∶628

    5Boivin GP, Molina JR, Ormsby I, et al. Gastric lesions in transforming growth factor beta1 heterozygous mice[J]. Lab Invest, 1996,74:513

    6Bedossa P, Peltier E, Terris B, et al. Transforming growth factorbeta 1( TGFβ1) receptors in normal, cirrhotic and neoplastic human livers[J]. Hepatology, 1995,21:760

    7Lu Z,Friess H,Graber HU,et al. Presence of two signaling TGFbeta receptors in human pancreatic cancer correlates with advanced tumor stage[J].Dig Dis Sci,1997,42(10):2054

    1 莒县人民医院  276500;2 青岛大学医学院附属医院肝胆血管外科;

    3 青岛大学医学院附属医院病理科


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