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过敏性紫癜患儿血管内皮细胞损伤标志物的研究进展

来源:滨州医学院学报 作者:周荣佼 王金燕(综述) 张 莉(审校) 2007-4-26
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摘要: 血管内皮细胞。炎性介质 过敏性紫癜(HSP)是儿童时期较为常见的小血管性血管炎,其特征为非血小板减少性紫癜,可伴有消化道症状、关节肿痛及肾脏损害[1]。其病因及发病机制尚不完全清楚,目前认为是一种自身免疫性疾病,即体内免疫复合物(immune complex,IC)形成并沉积于局部血管,激活补体,引起中性粒细胞及一系......


      【关键词】  过敏性紫癜;血管内皮细胞;细胞因子;炎性介质

        过敏性紫癜(HSP)是儿童时期较为常见的小血管性血管炎,其特征为非血小板减少性紫癜,可伴有消化道症状、关节肿痛及肾脏损害[1]。其病因及发病机制尚不完全清楚,目前认为是一种自身免疫性疾病,即体内免疫复合物(immune complex,IC)形成并沉积于局部血管,激活补体,引起中性粒细胞及一系列细胞因子活化,导致血管受损。由于血管内皮细胞(VEC)是血液和血管平滑肌的屏障,是血管中首先受到损害的部分[2]。因此目前许多学者通过动态测定血浆中标志内皮细胞损伤的炎性介质及表面的特异性标志物浓度,来揭示HSP的致病机制,病变程度。故有必要来了解VEC的研究状况。现将其研究进展综述如下。

    1  VEC合成并分泌的细胞因子

    1.1  白介素8(interleukin8,IL8)  IL8可由内皮细胞合成和分泌,是具有较强作用的趋化因子,现代研究还表明IL8对于内皮细胞的增长和分芽增值是十分必须的[3]。Yang等[4]通过用胶原酶消化法分离人脐静脉内皮细胞(HUVEC),经培养选代后,加入来源分别为治疗前急性期以及康复期HSP患儿和健康儿童体内的血浆,与HUVEC在无血清培养基中共同孵育24 h,吸取细胞上清液用ELISA试剂盒检测IL8浓度,结果显示急性期血浆含量与健康对照相比有显著性差异(2415 pg/ml vs 5.8 pg/ml, P=002)。与恢复期相比也有明显差异(P<005)。Yang等认为可以将其作为检测HSP进展程度的指标。我们分析这种差异是由于在HSP的急性期,免疫反应强,血管的病理损害程度高,作为其构成的内皮细胞需要大量增殖来修补其创面。而恢复期内血管大部创伤已愈合,炎症反应逐渐消退,内皮细胞与急性期相比合成大量减少,同样健康儿童体内微血管发生创伤的几率极低,新生成的少量VEC只对正常凋亡的细胞起着替代和更新的作用,IL8含量低,表明IL8含量的变化与新生内皮细胞合成数量成正比。

    1.2  内皮素1(endothelins1,ET1)  ET1是VEC合成和分泌的,为21个氨基酸残基组成的短链多肽[5]。内皮素具有强烈的收缩血管作用[6]。近年发现ET1在血管、肾脏的生理、病理过程中具有重要作用,可造成对VEC的病理损害[7]。Muslu 等[8]用ELISA法检测30名HSP患者和对照组18名健康儿童体内血浆ET1浓度,结果分别为:急性期ET1平均含量是(184±075)pg/ml,恢复期ET1平均含量是(068±026)pg/ml,健康儿童血浆中ET1平均含量是(061±050)pg/ml。分析得出ET1水平急性期与后两者相比较有显著性差异(P<00001),ET1变化与病变程度呈正相关。微血管病变和损伤程度是变化的重要因素。说明HSP患儿血浆中高浓度ET1在HSP的致病机制中发挥一定作用。

    1.3  血栓调节蛋白(thrombomodulin,TM)  TM由VEC合成,并附于内皮细胞膜表面,是凝血酶受体;凝血酶与TM结合后激活蛋白C,形成凝血酶2TM2蛋白C复合物,此系统在凝血过程中起重要作用。当VEC受损时,TM便从细胞膜中脱落释放到血中,使血浆中可溶性TM水平增高[9]。近年来较多研究表明,血浆中可溶性TM水平代表血管内皮受损的程度,把它作为评价内皮损伤的特异性标志之一[10]。它的血浆水平可提示潜在的内皮病理变化,有助于判断预后[11]。Besbas等[12]用ELISA法测定26名HSP肾炎患儿和10名健康儿童体内血清标本中可溶性TM浓度,急性HSP患儿TM浓度与对照组相比有显著性差异,与恢复期相比差异也非常明显,都具有统计学意义(P<001)。可以作为反映HSP患儿VEC受损程度的标志,并可能作为监测病情、估计预后、指导治疗的指标。

    1.4  血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)  vWF由VEC合成和释放,可促进血小板粘附于局部并活化,同时释放各种促凝物质,激活凝血系统。vWF,亦称因子Ⅷ相关抗原(ⅧR∶Ag),是VEC合成并释放的一种高分子糖蛋白(>1200 kD),是VEC特异性标志之一[21,22],正常的VEC含有一定量的vWF,而在VEC受到外来刺激或某些血管损伤性疾病中,VEC的vWF的含量明显降低,血中vWF含量增加[23,24]。所以在某些病理过程中观察血清中vWF的变化可以间接反映VEC生长和功能状态。Soylemezoglu等[25]用ELISA法检测20名患儿分别在急性期和恢复期血浆中vWF含量,另将12名健康儿童作为对照组,结果显示急性期与后两者比较有显著性差异(P<0.01)。可以认为,对于HSP患儿血管炎以及内皮细胞损伤的严重程度,血浆中vWF含量的变化是一个比较有意义的标志物。

    2  血浆中的炎性介质

    2.1  一氧化氮(nitric oxide,NO)  NO具有强大的扩血管作用,体内NO的合成由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase ,NOS)催化底物精氨酸(LArg)的氨基上的N与分子氧(O2)结合生成。目前已经证明至少存在三种NOS,即内皮型NOS(eNOS)、诱导型NOS(iNOS)及神经型NOS(nNOS)[13]。过量生成NO会超氧化,产生超氧亚硝酸盐破坏DNA双链结构,表现出细胞毒性和组织损伤作用[14],对VEC造成损害。常健等[15]侧定NO采用亚硝酸根还原酶法,对48例HSP患儿[紫癜性肾炎(HSPN)组21例,非肾脏受累(NHSPN)组27例]急性期、恢复期血浆NO水平进行测定。结果,HSP患儿急性期血浆NO、ET1水平均明显高于恢复期及对照组(P<001),尤以HSPN组升高更显著,与NHSPN组比较差异有显著性(P<005)。恢复期非肾脏受累组NO水平虽仍较对照组高,但差异无显著性(P>005);HSPN组恢复期NO水平虽较急性期下降,但仍明显高于对照组(P<005)。结论:NO的水平可作为临床判定HSP患儿病情轻重、并发症的发生及预后的重要指标。

    2.2  丙二醛(malondialdehyde,MDA)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)  MDA是氧自由基攻击细胞膜中的多不饱和脂肪酸产生的脂质过氧化物,脂质过氧化对血管内皮的损害已早为体外实验所证实[16~18],测定其含量既可反映体内脂质过氧化程度,也可间接反映细胞损伤程度[19]。SOD可防止活性氧对生物膜的损害,防止脂质过氧化。两个因素可同时反映过氧化的程度。刘强等[20]采用722分光光度仪对33名HSP患儿和对照组20名健康儿童血清丙二醛含量和SOD进行了比色测定,比对后有显著性差异(P<001)。其中HSP时血中脂质过氧化物MDA水平高于正常对照组,SOD低于对照组,反映出HSP时体内脂质过氧化水平高,且体内清除活性氧的能力下降,损伤VEC。表明活性氧在HSP血管炎的发病机制中起一定的作用。

    3  讨论

 在HSP发病阶段,由于IC粘附在血管内壁上,发生自身免疫反应时,位于血管壁内侧VEC首先受到侵害。因此VEC受损成为HSP发生发展的病理基础。一旦VEC受损,必然影响甚至破坏VEC正常的生物学功能,引起多种疾病的发生。血浆中可溶性TM和vWF在急性期的突然增高,正是由于VEC受到炎症因子的膜攻击,大量受损VEC表皮脱落血浆中以及胞内vWF溢出的结果。由于VEC损伤,内皮细胞内eNOS催化合成的NO实际是降低的,但是NO不仅舒张微小血管,增加局部血流量,还可在肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNFα),白细胞介素1(interleukin1,IL1)等细胞因子作用下通过iNOS表达增强而产生过多的NO[26],NO过多,可直接损伤内皮细胞[14]。有报道HSP患儿急性期TNFα水平增高[27],因此我们推测体内iNOS在TNFα含量增加会刺激其合成增多,这可能是患儿体内NO浓度升高的原因。IL8不仅可由VEC合成释放,为其生长所必需,而且IL8是由诸多细胞产生具有趋化作用的早期炎症细胞因子[28],对中性粒细胞具有趋化作用[29],引导中性粒细胞变性及颗粒的释放,是中性粒细胞激活迁移的重要调节因子[30]和进入损伤组织的重要介质[31],它是在损伤病理过程中起着重要作用的细胞因子。使中性粒细胞在免疫复合物沉积区域内大量聚集。而且体外实验表明,人中性分叶核粒细胞在吞噬免疫复合物时可引起中性分叶核粒细胞呼吸爆发,氧耗增强,产生活性氧增多[32]。上述研究中又证实患者体内SOD含量的减少,更加重了脂质过氧化,双重因素导致了MDA升高,提示VEC受到损害。文献报道对活性氧有明显清除作用的氨苯砜治疗单纯HSP取得良效[33],亦支持活性氧是HSP发病中的一个重要炎性介质。内皮细胞损伤是血管病变的始动因素。VEC的损伤又与疾病的严重程度有关[34]。综上所述的几种细胞因子,不仅具有单纯的动态反映VEC损伤严重程度作用,而且在HSP的病变机制中发挥一定作用。因此上述学者的研究,不但是作为监测病情、估计预后、指导治疗的指标,更为减轻内皮功能损伤的新的抗炎药物的应用提供了有力的理论依据。

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    1 青海大学医学院  西宁市  810001 ;2 滨州医学院附属医院急诊科;

    3 青海大学医学院皮肤病与性病学科


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