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治疗充血性心力衰竭的药物及其进展

治疗充血性心力衰竭的药物及其进展
慢性充血性心力衰竭(心衰,chronic or congestive heart failure)是各种严重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征。其病情复杂,预后不良。病情严重者一年内病死率高达50%以上,病死者中约有一半为心律失常所致的猝死,另一半死于进行性泵功能衰竭 .
治疗充血性心力衰竭的药物及其进展
在20 世纪90 年代中后期,证实心衰发生、发展的根本原因与神经内分泌被长期激活所导致的心室重构有关。神经内分泌的激活,能在短期内维持循环及重要器官的血液灌注,对心功能起一定的代偿作用,但过度的激活却加速了心衰的进展,使心室重构持续进行,终致心衰。
作用于RAS的药物

按作用药物靶点的不同,结合其在临床治疗中的进展分述如下:
1 ACE 抑制药
2 AT1受体阻断药
3 醛固酮受体拮抗药

血管紧张素转化酶抑制药(ACE抑制药)
1981年第一个口服有效的卡托普利问世以来,已批准上市的ACE抑制药有近20 种。可用于治疗心衰的ACE 抑制药有:
卡托普利(captopril),
依那普利(enalapril),
雷米普利(ramipril),
群多普利(trandolapril ),
赖诺普利(lisinopril)等。
临床试验
在80年代两个(CONSENSUS和 SOLVD)大规模临床试验表明,
ACE抑制药能显著改善心衰者的预后,降低心衰患者的病残率和死亡率,奠定了ACE抑制药在心衰治疗中的地位,使人们对心衰发病机制的认识产生了根本性转变,即神经内分泌的过度激活参与了心衰的发生、发展。
临床试验
另SAVE,TRACE和AIRE等试验证实在心肌
梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者中,
ACE抑制药能显著提高生存率,降低主要心
血管事件的危险性。不论有无心衰症状(
NYHA I~IV级)所有左室收缩功能异常者都
能从ACE抑制药长期治疗中获益。
作用机制
还有:
抗氧自由基产生、抑制Ang II 对交感神经
冲动传递的易化作用;使胶原合成显著下
降,组织纤维化明显改善。
为目前治疗心衰的一线药,
血管紧张素受体(AT1)阻断药
血管紧张素受体阻断药 (ARBs)
如氯沙坦、缬沙坦 (valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、厄贝沙坦 (Irbesartan) 等,能在受体(AT1)水平选择性地拮抗循环和局部组织中的
AngⅡ, 且对非ACE途径产生的Ang Ⅱ同样有拮抗作用。
血管紧张素受体(AT1)阻断药
ARBs用于心衰患者,可产生明显的血流动力学效应,能明显降低全身动脉压、肺楔压,增加心排血量。还降低患者血中
TNF-α、IL-6、黏附分子及醛固酮的血浆浓度,其血流动力学效应及降低病死率之效与ACE抑制药相同。
血管紧张素受体(AT1)阻断药
一般ARBs不引起干咳,也有引起血管性
水肿的报道,特别是用过ACE抑制药且发
生过此类不良反应的病人。就目前而言,
ARBs可作为心衰患者因不良反应如严重干
咳或血管性水肿而不能耐受ACE抑制药时
的替代药物。
醛固酮

醛固酮(Ald)在心衰发病中具有重要意义,它除了作用于肾盐皮甾受体(MRs),发挥保钠排钾、排镁作用外,也作用于肾以外的靶组织如心、脑和血管的盐皮甾受体,而引起一系列的负面作用,即促进心衰恶化的作用。
醛固酮受体拮抗药
心衰时,血中醛固酮浓度升高可为正常时的20倍,过多的醛固酮加速心室重构、心肌纤维化,易致室性心律失常及猝死。因此,心衰时加用螺内酯等拮抗药以拮抗醛固酮的有害作用显得十分重要。另研究证实,心衰者长期使用ACE抑制药后,会出现醛固酮“逃逸”现象,表现为血中醛固酮水平的升高,针对这一问题,也有必要使用抗醛固酮的药物。
临床试验
RALES试验(随机的螺内酯评价研究)表明,对严重心衰患者,在标准治疗的基础上加用小剂量的螺内酯(spironolactone,每日用量以不超过25 mg)。可显著改善症状,减少心衰患者的住院时间,延长其生存期,其中心衰恶化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降,但其引起性激素相关的副作用较多。目前尚未获得螺内酯有效治疗轻、中度心衰的确实证据。
依普利酮
选择性醛固酮受体拮抗剂-依普利酮(eplerenone),对其他类固醇受体 (如雄激素、孕激素受体)的作用极小。因此,其性激素样的副作用较螺内酯为少。早期报道,NYHA II~ IV 级心衰患者,用依普利酮可明显减轻心衰的严重程度;用心血管疾病的动物模型也证明,它能改善内皮功能,减少胶原的堆积和抑制重构,对心、脑、肾等器官有明显的保护作用。
β受体阻断药治疗心衰
由禁忌到提倡使用是近年来心衰治疗的重要进展之一。长期以来,人们对心衰病人使用β受体阻断药存在顾虑,故其曾被摒弃于心衰治疗之外达数十年之久。曾认为心衰病人交感神经的激活是一重要的代偿机制,使心肌收缩力加强,并有助于维持血压;如阻断上述支助机制必是有害的。然而交感神经系统长期激活,对心脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应。从这一病理生理作用出发,就为β受体阻断药治疗心衰奠定了可靠的理论基础。
β受体阻断药
交感神经系统激活是心衰发病中最敏感的
调节与代偿机制,在心衰早期即已出现,
血中NE明显升高,是心衰重要的病理生理变化之一。β受体阻断药能有效的拮抗交感神经活性,是治疗心衰的重要基础药。

临床试验
大规模临床试验证实了β受体阻断药在NYHA II~III 级心衰患者中,能降低所有死亡原因的危险达34% 以上,对不同程度心衰患者能降低死亡率与病残率,它在慢性心衰治疗中的地位已经确立,已是心衰的标准治疗药物之一。
β 受体阻断药治疗心衰的机制
   尚未阐明,其临床效益的可能机制有:
   ⑴ 抑制交感神经过度兴奋:
防止血管收缩、改善心肌缺血;
防止高浓儿茶酚胺对心肌的损害和
   致心律失常作用;
减慢心率,改善心脏充盈与顺应性;
使衰心β1 受体密度上调,恢复对儿茶酚胺的
   敏感性,改善心肌能量代谢;
防止细胞凋亡、心肌肥厚及逆转心室重构等;
β 受体阻断药治疗心衰的机制
⑵直接或间接抑制心衰时RAAS的激活,减少交感神经介导的肾素、血管紧张素、醛固酮的释放及对心肌的损害,还能降低内皮素、TNF-α、IL- 6等细胞因子水平及抗氧化损伤而改善心功能、延缓心衰进程;
⑶ 抗心律失常作用及减少猝死的发生,并能改善心衰的预后。
那些β受体阻断药可用于心衰的治疗
目前,在标准治疗(利尿药+ACEI)的基础上,不论缺血性或非缺血性轻、中、重度心衰患者均可接受β受体阻断药的治疗,特别应合用ACE抑制药,可使两种神经激素系统同时受阻,产生相加作用。在心衰的治疗方面,非所有β受体阻断药都能从中获益,目前只有
        比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛
         用于心衰的治疗,且后者的作用更为突出。
卡维地洛的作用
为一非选择性β受体阻断药,其药理作用多样,阻断β1、β2 和α1受体,但并不上调β受体,无内在拟交感活性;能拮抗α1受体所中介的外周血管收縮,抑制α1受体兴奋所致的后除极、触发活动;抑制心肌收缩力、减慢心率,降低心肌氧耗量;抗心肌缺血、心律失常,减少猝死的发生;防止和逆转进展性心衰的重构。
提示其对多种受体的阻断能更有效地防止儿茶酚胺的毒性作用,发挥理想的临床疗效;
卡维地洛的作用
⑵抗氧化作用  有极强的亲脂性和强大的抗氧化
    作用,能直接抑制巨噬细胞、内皮细胞产生氧自
   由基;抑制细胞因子介导的细胞凋亡,保护心
   肌,延缓心衰的进程;抑制心肌线粒体脂质过氧
  化,保护内源性抗氧化系统。也具有与金属离子
  如Cu(动脉壁受损时释放) 螯合的特性。能剂量依赖性地抑制由Cu引起的LDL氧化成ox-LDL,其IC50为7μmol/L,而其他β受体阻断药即使浓度高达300μmol/L也无此作用。
与美托洛尔、比索洛尔作用的主要区别:
⑴.对进展性心衰者,卡维地洛在用药早期
及在用药开始8 周逐渐递增药物阶段,
未见严重不良反应的发生、或因心衰症状
加重而停药的情况,
患者一般能较好地耐受。

卡维地洛的反激动剂活性较弱
根据受体激活的三元变构复合模型,可知β受体激动药与受体结合后,使受体处于激活态,只有激活态受体才被β-AR激酶磷酸化,与Gs脱偶联,使受体去敏和下调。而反激动剂(有降低基础β-AR活性的能力)如美托洛尔与受体结合后,使受体处于失活态;此态抑制β-AR激酶对受体的磷酸化,使β-AR密度上调,恢复心衰者β-AR的敏感性,而卡维地洛的这一特性较弱。
对心率的影响
美托洛尔可剂量依赖性的减慢静息或运动时的心率,抑制夜间褪黑素的释放,而卡维地洛对静息时的心率影响较小。
(此与其阻断α受体后反射性兴奋交感神经可能有关)。
而在交感张力较高时如运动及心衰者,它
能剂量依赖性地减慢心率,对夜间褪黑素
的释放也无影响,故不良反应相对较小。
卡维地洛可明显减少活性肾素的分泌,
心衰者在全程使用ACE抑制药的同时加用卡维地洛,可见活性肾素的分泌明显减少(p=0.04), ACE活性也有降低的趋势(p=0.07),与之相比较,对照组ACE的活性则有升高倾向。提示卡维地洛可防止长期单用ACE抑制药后所产生的ACE“逃逸”现象(表现为血中ACE水平的升高);也可进一步增强ACE抑制药对RAS上游部位的抑制作用。
利尿药
利尿药是心衰传统治疗药之一。
低、中、高效能的利尿药均可治疗
心衰,常与ACE抑制药和β受体阻
断药合用。其中托拉


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