心力衰竭治疗的现代观点
山东省立医院
吕琳
前言
在过去的十年中，心力衰竭的治疗概念有了根本性的转变，即从短期的血液动力学/药理学措施，转为长期的修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质
20世纪90年代中期以后，已认识到导致心力衰竭发生和发展的基本机制是心肌重塑。心肌重塑是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变化。些变化包括：心肌重量增加、心室容量增加和心室形状的改变（横径增加呈球型）。
心力衰竭的发生机理（一）
心力衰竭的发生机理 （=）
长期以来，心衰的治疗一直是从增加心肌收缩力和减轻心脏负荷着手。1986年-1997年的十年间，有很多临床实验应用非洋地黄类正性肌力 药物和血管扩张剂，然而，结果都是令人失望的。这些药物在初期，都能改善临床症状，但长期应用却导致死亡率的增加。某些实验还使心律失常导致的猝死率增加。其确切机理虽还不太清楚，但一般认为：是由于神经内分泌的激活，加速了心衰的进展，对心肌的生物学功能产生了不良作用。
心力衰竭的发生机理（三）
        从80年代末期到90年代早期开始，越来越多的证据表明：某些内科针对心肌重塑机制的治疗方法，可延缓或防止心肌重塑的发展，对心肌有长期的生物学效应，虽然在治疗的早期，对血流动力学的改变不明显，甚至恶化。例如ACE-I和?受体阻滞剂。也有大量的实验和临床试验资料证明，可以防止心肌重塑的发展并降低死亡率。
心力衰竭的发生机理（四）
        心衰的生物学治疗就是抑制心室重塑有关的刺激、介导因素，从而改善心肌的生物学功能，现将有关的介导因素介绍如下：
一、肾素-血管紧张素系统（RAS）
        RAS以组织内分泌和循环内分泌的方式起作用。心衰时，心肌内ACE活性增高，血管紧张素II受体密度增加，实验研究表明：血管紧张素II引起培养细胞的凋亡、增加心肌细胞和成纤维细胞的DNA 和蛋白的合成。
        ACE-I：目前ACE-I已有39临床治疗心衰的实验。全部入选病人均为收缩功能减退的心衰，LVEF<35%-45%，除了同时应用利尿剂，部分还并用地高辛，实验结果显示，对轻、中、重度心衰及伴有或不伴有冠心病者均非常有效。
        亚组分析进一步表明，ACE-I能延缓心室重塑、阻止心腔扩大的发展，更重要的是，ACE-I使死亡的危险性下降24%。基于上述大量的实验，美国和欧洲心衰治疗指南一直认为：全部心衰，包括NYHA I 级、无症状性心衰，均需应用ACE-I，除非有禁忌症或不能耐受，且需无限期的终生使用。
        血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）：关于ARB在心衰治疗中的作用，世界著名的VAL-HEFT试验结果已经揭晓并公布于世，其主要结果是心衰患者的死亡率和致残率的危险性下降了13.3%。次要重点如再住院率下降了27%。
二、?肾上腺素能系统
        心衰患者机体内的?肾上腺素能系统成激活状态，因此，NE水平明显增高，且与心衰程度成正相关。试验表明：NE 可使心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、纤维化增生。截至目前为止，国际上已有20个以上的应用?受体阻断剂治疗心力衰竭的随机双盲对照试验。
        其中最著名的临床试验如下：
*Lechat等1997年前汇总分析总死亡数危险物品治疗组对照组降低32%（<0.003),由于病情恶化需住院人数降低41%(<0.001)
1. β受体阻滞剂治疗CHF患者的汇总分析

2.1    40例扩张型心肌病患者卡维地洛治疗前后的血液动力学改变
2. Carvedilol试验
       Packer报告一组大型临床试验,共1094例CHF患者,其中缺血性心脏患者48%，NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ,LVEF值<35%,结果总死亡率明显较对照组低，危险性降低66%(P<0.001),病情恶化需住院者降低72%
2.2  Carvedilol美国多中心试验:
3.1  CIBISⅡ
        用比索洛尔治疗CHF的大型前瞻性双盲对照临床试验，共入选2647里患者均属NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ，其中缺血性心脏病患者50%，LVEF值均<35%，结果总死亡率较对照组降低34%，病情恶化住院减少20%

CIBISⅡ研究结果
3.2 CIBISⅡ
4.1  Merit-HF
（β受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰竭的随机干预临床试验）

       由欧洲及美国共14国参加的入选3391例病人，始于1997年2月至1998年10月提前结束。

 4.2  Merit-HF
（ β受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰竭的随机干预临床试验）

入选病人特征：
平均年龄        64岁    平均射血分数    0.28
NYHAⅢ/Ⅳ    59%    男性案               77%
缺血性心脏病 62%    有MI史              47%
高血压             44%     糖尿病              25%
4.3  Merit-HF
（ β受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰竭的随机干预临床试验）

MERIT-HF结果：
显著降低总死亡率                          34%
显著降低心血管病总死亡率          38%
显著降低心脏性猝死发生率          41%
显著降低心衰恶化导致的死亡率  49%

卡维地洛前瞻性随机累计生存率（COPERNICUS)试验(1)
入选2289例，LVEF≤25%(平均19.8%）的严重心力衰竭患者（三级或四a级）,平均63岁。入选时正在服用利尿剂和ACEI
         卡维地洛组：1156例
         安慰剂组：1133例
卡维地洛前瞻性随机累计生存率（COPERNICUS)试验(2)
卡维地洛起始剂量为3.125mg  Bid, 该试验也因积极治疗组总死亡率显著降低而提前终止，在平均10.4个月的随访中，卡维地洛组的死亡率降低35%（p=0.0014)。此外，卡维地洛组所有原因死亡和住院并发率降低24%（p≤0.001)。
        上述试验均因治疗组死亡率明显降低而提前结束，值得注意的上述试验还对心衰患者的猝死的危险性降低特别显著，约为41%-44%。目前?阻滞剂已确立在心衰治疗中的地位，1999年，美国建议所有NYHAII、III级病情稳定的患者均需应用?阻滞剂，除非有禁忌症，而且要尽早应用，不要等到其它疗法无效时再用。
       ?阻滞剂急性药理学作用与长期治疗的作用是截然不同的，这被称为是对内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是长时间依赖性的生物学效应。
        β受体阻滞剂治疗心力衰竭的方法及注意事项

         长期应用β受体阻滞剂剂，由于它的负性肌力作用及交感活性的减退，可使左心室功能短暂减退，临床上有可能出现CHF恶化
        β受体阻滞剂治疗心力衰竭的方法及注意事项

1、患者没有β受体阻滞剂的禁忌症
2、剂量宜小，增量要慢，可在6-8周达到所需要的用量
3、务必与常规治疗CHF的药物如地高辛，利尿剂联用
4、严密观察CHF患者症状，体征，血压，心率等的变化，并调整剂量
        β受体阻滞剂的选用问题

当前的β受体阻滞剂可三代
第一代，普萘洛尔和噻吗洛尔，无心脏选择性，在CHF时耐受性差，不宜应用
第二代，美托洛尔和比索洛尔有心脏选择性而没有附加特性，在CHF时耐受性相当好
第三代，系非选择性，但有附加特性，理论上讲，第三代非选择性阻滞剂优于第二代选择性者
β受体阻滞剂的作用
β受体阻滞剂的作用
1、心力衰竭病因与疗效是否有关
2、哪些心脏病患者不宜使用β受体阻滞剂
3、β受体阻滞剂是否可以取代CHF的某种常规治疗
4、 β受体阻滞剂治疗CHF是改善症状，提高其功能，还是可以挽救生命
β受体阻滞剂治疗心力衰竭尚有待探索的问题
5、 β受体阻滞剂主要是减少泵衰竭引起的死亡，还是减少心律失常所致的死亡
6、早期应用β受体阻滞剂可否阻抑心衰的进程，推迟心衰的到来
7、严重CHF患者（NYHAⅣ级），治疗风险较大是否应作为β受体阻滞剂的适应症
β受体阻滞剂治疗心力衰竭尚有待探索的问题
B受体阻滞剂只适用