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肝豆状核变性的发病机制及其诊治进展

来源:中医院临床 作者:董婷 杨文明 黄鹏 2013-12-9
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摘要: 肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)亦称Wilson病,世界范围发病率约为3/10万,致病基因携带者约1/90,好发于10~20岁。如能早期诊断和及时正确治疗,就可以阻止甚至逆转该病的临床进展,但该病常常容易被临床医师误诊。我院拥有全世界几乎最多的HLD患者,我们通过对各种不同临床表现的HLD患者进行观察总......


  肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)亦称Wilson病,世界范围发病率约为3/10万,致病基因携带者约1/90,好发于10~20岁。该病是一种常染色体隐性遗传性铜代谢疾病,由Wilson在1912年首次报告而得名。该病为系统性疾病,可累及神经系统、肝脏、肾脏、骨骼和血液系统等,其中又以基底节和肝脏受累最为严重。如能早期诊断和及时正确治疗,就可以阻止甚至逆转该病的临床进展,但该病常常容易被临床医师误诊。我院拥有全世界几乎最多的HLD患者,我们通过对各种不同临床表现的HLD患者进行观察总结,力求总结目前HLD的研究进展。
    HLD的病因和发病机制
    目前该病的致病基因已明确定位于13q14.3的ATP7B基因,该基因的结构和功能也已被阐明,该基因全长约80Kb,含21个外显子及20个内含子。ATP7B基因主要在肝脏表达,参与铜的跨膜转运,其作用是在肝细胞内将由肠道吸收入血的铜转运到高尔基体内,与血浆蛋白结合形成铜蓝蛋白,并将体内多余的铜通过胆汁排出体外。目前ATP7B已发现超过500种基因突变,均位于ATP酶功能区。有报道提示不同的基因突变能预测临床表型。
    目前认为铜蓝蛋白合成障碍是本病最基本的遗传缺陷,由于P型铜转运ATP酶缺陷,造成肝细胞不能将铜转运到高尔基体合成铜蓝蛋白,过量的铜在肝细胞聚集造成肝细胞坏死,其所含的铜进入血液,然后沉积在脑、肾、角膜等肝外组织,导致各脏器功能损伤,临床上出现一系列各系统受损的表现。其细胞毒性机制可能与过多结合蛋白质和核酸、生物膜的脂质氧化及产生过多的氧自由基有关。
    HLD的临床表现
    HLD的临床表现多种多样,根据铜累积部位的不同可以出现不同的临床表现;多于青少年起病,少数可推迟至成年期,发病年龄一般在4—50岁。通常年龄较小者多以肝损害起病,年龄较大者多以神经或精神症状起病。而有神经系统症状者,多已有尚未引起临床症状的肝损害。若未经治疗最终都会出现肝脏和神经损害症状。
1肝损害
    患者可有一系列严重程度不等的肝受损症状,包括一过性自限性肝炎、无临床症状的轻度肝功能异常,甚至表现为严重的暴发性肝衰竭。随病情进展,可发展为慢性自身免疫性肝炎或有门脉高压症的肝硬化。少数患者表现为无临床症状的脾大。张永红等研究发现儿童肝豆状核变性以肝型多见,经驱铜及综合治疗后预后良好,暴发型死亡率高,预后差。我们在临床:r=作中也发现近百名2~7岁的以肝功能损害为表现的HLD患者,此类患者一般无神经精神症状,经过严格饮食控制及驱铜治疗,有望不出现神经系统症状;如果饮食不加以节制,且未正规坚持驱铜治疗,有可能症状恶化,出现神经精神症状、肝硬化、腹水,甚至消化道出血、肝性脑病。Margherita Sini等研究发现83%的HLD患者经过定期的排铜治疗后,肝脏纤维化的程度得到稳定改善,提示了临床早期干预的重要性。
2眼科症状
    包括角膜色素环(Kayser-Fleischer ring,K-F环)及向日葵白内障,二者经治疗均可恢复。K-F环是HLD最重要的体征,位于角膜与巩膜交界处,呈绿褐色或金褐色,宽约1.3mm,开始时在角膜周缘的上、下方沉积,逐渐形成环状,早期需用裂隙灯才能检出,此环以神经系统症状为主的患者多见。黄芳等研究认为年龄为出现角膜K-F环的独立相关因素,脑型患者角膜K-F环阳性检出率高于肝型;经治疗后,角膜K-F环减弱或消失,说明患者驱铜治疗有效。向日葵白内障不影响视力,必须通过裂隙灯检查才能发现,罕见能导致斜视、眼球干燥症、视神经炎及视盘水肿苍白。
3神经系统症状
    可见于40%~50%的HLD患者,临床表现复杂多样,与铜沉积的部位有关。如果铜沉积在新纹状体,可能出现运动增多、肌张力减低;如铜沉积在旧纹状体,可能出现类似帕金森病的肌强直、运动减少、静止性或意向性震颤等。AlastairI。的研究中探讨了HLD有着不同与帕金森病的临床特征:如患者同时合并肝脏损害,往往需要考虑HLD的可能;部分患者会出现身体躯干纵轴肌张力障碍,而出现饮水呛咳、声音嘶哑、吞咽困难等症状。如铜沉积在大脑皮质,可能出现癫痫发作和精神症状。在Prashanth等…的研究中,有明确证据表明癫痫发作的HLD患者占到8.3%,可发生于病程中的各个阶段。精神症状可表现为焦虑、抑郁、精神分裂症、易激惹等,而且即使在长期的规律治疗下,这些精神症状出现的概率仍接近70%。此外,HLD的认知功能损害也比较常见,波兰学者Joanna Senio•w等通过对67名HLD患者进行神经心理学测试表明,有神经系统症状的患者存在明确的认知功能障碍,而且颅脑多部位损害的患者,其认知功能障碍较仅基底节损害者明显。因为HLD患者的铜沉积范围广,临床工作中,我们发现部分患者出现自主神经功能障碍,表现为便秘、自汗、盗汗、怕冷、怕热、直立性头晕等。Dilip Soni等研究表明HLD患者存在自主神经功能障碍,而且对副交感神经的影响较大。
4其他表现
    肾脏受损时可出现蛋白尿、氨基酸尿、血尿、肾结石,因钙、磷代谢障碍,出现代谢性骨病;心肌铜沉积可出现心肌病及心律失常等,韩永升等研究提示HLD患者可能存在心肌损伤,且肝硬化程度越严重,心脏标志物各指标升高越明显,游离铜可能参与了对心脏的毒性作用。刘桂芝等研究发现HLD患者心电图异常率达57%,超声心动图异常率为18%;心电图和超声心动图异常率和患者年龄无关,但存在明显的性别差异,男性显著高于女性。OzlemElkipan E~6 3等研究提示,对于一些临床表现不典型、诊断非常困难的HLD,通过超声心动图的检查,有助于评估儿童的心脏功能,进而对HLD的诊断提供帮助。其他少见的症状有特发性血小板减少性紫癜、习惯性流产、溶血性贫血等。
    HLD的诊断
    该病目前尚无某个单一的指标能够确立诊断。难点在于临床症状的非特异性和受累器官的多样性,易与其他疾病相混淆。对于有神经系统症状、体征、K-F环阳性同时血铜蓝蛋白和(或)铜氧化酶降低者,可以确定为该病。而以肝病为表现者诊断相对困难,早期往往误诊为肝炎、肝硬化等;ATP7B基因突变的检测费用昂贵,且并不能检出该病的全部突变类型。对于该病的诊断还采用如下的标准:
1肝功能
    一般均有转氨酶活性增高,但大多数增高不明显。且Sandy等研究表明血清转氨酶的高低与肝损害的严重程度没有明显的相关性。
2血铜蓝蛋白
    正常人范围为0.2~0.5g/L,高达95%的纯合子和20%无临床症状的杂合子患者血铜蓝蛋白<0.2g/L;而5%的纯合子,甚至高达50%有严重肝损害的该病患者血铜蓝蛋白在正常范围,可能因为铜蓝蛋白为急性期反应物,属于炎性蛋白,后期炎性反应时可升至正常。周香雪等研究发现HLD携带者铜蓝蛋白异常率高达73%,其铜蓝蛋白水平介于健康人和HLD患者之间。
3角膜K-F环
    角膜K-F环是本病的重要体征,根据以往报道,77.8~85.2%的患者出现角膜K-F环。赵越研究发现以神经系统表现为主的患者,其K-F环的检出率明显高于以消化道症状表现为主的患者;而且同时也发现K-F环的检出率跟年龄有关。Jinyoung Yountz~3通过对45例HLD患者进行研究,其中有角膜K-F环的患者33例,通过比较发现,无角膜K-F环患者的铜蓝蛋白和血清铜水平高于有角膜K-F环患者。K-F环通常被认为是HLD的特征性表现,但有研究报道K-F环亦可见于其他疾病,如胆汁性肝硬化、肝淀粉样变性、少数进行性肝内淤胆、骨髓瘤、新生儿肝炎、隐源性肝硬化患者均被发现双眼Descemet~膜处有色素沉着。
4肝脏含铜量
    肝含铜量增高是诊断HLD的重要指标,尤其是对于其他指标提示HLD,但尚不能确诊的患者。正常肝脏含铜量多<551xg//g干重,HLD患者一般>2501~g/g干重。但即使<250txg/g也不能完全除外该病,因为对于一些存在广泛肝纤维化、肝实质细胞减少的患者,肝铜含量也会减少。
5 24h尿铜排出量
    尿铜来源于血浆中的非铜蓝蛋白铜,正常人<40ug/24h,在HLD患者,24h尿铜排出量增加,一般>1001~g/24h。
6血清铜
    多数学者认为,HLD患者的血清铜显著低于正常人和其他肝病患者,是诊断HLD的常用指标。但也有不少学者认为其诊断价值不及铜蓝蛋白和尿铜。张永红等报道血清铜和血清游离铜对HLD的诊断有一定意义,而且血清游离铜可作为暴发型HLD诊断和预后判断的指标。
7肝脏超声检查
    不论以何种首发症状起病的患者,肝脏始终是铜沉积的主要部位和体内铜中毒的原发靶器官。由于铜在肝脏的沉积引起明显的声学界面改变,所以在症状前期就会出现相应的肝脏超声影像学改变。Okan Akhan研究发现,超声检查是发现肝脏早期损害最有价值的影像学手段;而且HLD肝硬化导致的超声改变与其他原因所致肝硬化相比,有一些特征性的表现。
8头颅影像学检查
    头颅CT或磁共振成像可发现基底节区的异常,并且可先于症状出现之前。一般在CT上呈现高密度,在磁共振成像T加权像上呈现高信号。磁共振成像较CT更敏感,除基底节外,还可见于丘脑、脑干、齿状核等。头颅磁共振成像的改变在该病的患者中较常见,即使在无神经系统表现者也可见。此外,颜立群研究表明MRS对于早期发现HLD具有重要价值。薛鹏等也研究发现DWI成像联合MRS应用可以在一定程度上评价HLD铜沉积过程中的微观结构和代谢变化,弥补常规磁共振成像检查对代谢观察的不足,对其早期诊断及疗效评估具有重要价值。
9遗传学研究
    即基因诊断,可采用聚合酶链反应技术检出相关基因突变,单链构象多态性技术进行基因测序,另外还可应用限制性片段长度多态性及微卫星标记多态性技术分析进行间接诊断。Joo Whee Kim等认为对于年幼患儿,特别是三岁以内的儿童,基因检查对于HLD的诊断很有价值。Li—Ching Wang等研究提示ATP7B基因分析对l临床表现不典型的Wilson病患者具有重要的诊疗意义。一项对英国181例临床和生化确诊的HLD患者进行基因检测发现,其中共有116个不同的ATP7B基因突变片段被检测到,整体突变检测频率为98%。然而,目前基因测序的技术以及费用问题阻碍了其广泛应用。
    HLD的治疗
    该病的药物治疗基于应用铜螯合剂促进铜从体内排泄或应用锌制剂减少铜的吸收。基于临床资料和多年的经验,青霉胺一直是治疗的主要药物。不过,一些患者用药后的不良反应和神经症状的恶化,导致三亚乙基四胺可作为一种有效且更安全的初始治疗的替代药物。经过初始的螯合剂治疗,一般到临床症状改善后可进行维持治疗,可选择螯合剂的减量或锌制剂的单药维持治疗。
1饮食
    肝豆状核变性患者宜食含铜低的精米、白面、淡色蔬菜、水果、瘦肉、禽肉、禽蛋及有鳞的淡水鱼。须严禁食用壳类、坚果类、动物内脏、脂肪、海产品及其他含铜高的食品。饮用水方面应选择纯净水或蒸馏水,一般矿泉水慎用。
2青霉胺
    青霉胺是目前最常用的强效金属螯合剂,其结构中的巯基可以与铜螯合,发挥清除铜的作用,还可诱导一种内源性的金属清除剂一金属硫蛋白的产生,这样不仅可以增加尿液中铜的排出,也可以减少细胞内的游离铜,是治疗该病的一线用药。但在临床应用过程中,其严重的不良反应也日益凸显,其早期的过敏反应包括发热、皮疹、淋巴结病、嗜中性粒细胞减少症和血小板减少症等。延迟反应包括肾毒性、狼疮样综合征、骨髓毒性和剥脱性皮炎等。非常迟发的副作用包括肾毒性、停药后再次用药所致的过敏反应、重症肌无力、多肌炎、味觉丧失、IgA降低以及浆液性视网膜炎等。Tan L3~~报道了一例HLD患者合并重症肌无力,使用青霉胺后出现症状加重和皮疹出现。
3三亚乙基四胺
    三亚乙基四胺也是一种金属络合剂,与青霉胺的络合铜能力相仿。患者经三亚乙基四胺治疗后出现神经系统症状加重的比例明显少于使用青霉胺者,特别适用于以神经功能受损为主,以及不能耐受青霉胺不良反应的患者,故对于伴有神经系统功能受累的患者建议首选此药。
4四硫代钼酸铵
    可以与铜及蛋白质形成一种复合物,进餐时服用可以结合食物中的铜从肠道排出,从而阻止了食物中铜的吸收。两餐间服用,药物吸收入血,与血液中的铜及白蛋白结合,在肝脏代谢,从胆汁排泄。不良反应包括贫血、白细胞减少、转氨酶升高等。
5锌制剂
    口服锌制剂能诱导肠黏膜细胞合成金属硫蛋白,在十二指肠上皮细胞内结合食物中的铜,从而减少铜的吸收,并且铜可随肠上皮细胞的脱落排出体外。此外,锌还可诱导肝细胞内金属硫蛋白的合成,从而减少铜对肝脏的损伤。锌制剂主要不良反应是消化不良,通过改变剂型及调整服用时间能减少其发生。“一Ching Wang等研究认为锌制剂在儿童HLD患者的治疗中是安全的。Beatriz Rodrigu.ez通过对部分HLD患者14年的随访研究,肯定了锌剂和青霉胺的疗效,而锌剂的效果更为肯定,不良反应少于青霉胺。但Karl Heinz Weiss等研究认为与铜螯合剂相比,接受锌剂治疗的患者肝功能恶化率明显升高;而且对锌剂治疗无效的患者加入铜螫合剂治疗后,肝功能明显改善。
6肝移植
    Hanaa El—Karaksy等研究认为,当HLD患者发生暴发性肝衰竭或进展到肝脏失代偿末期时,肝移植可能是唯一有效的治疗措施。Sutcliffe等研究表明肝脏移植手术可能成为HLD的一种安全的治疗手段。司马辉等研究认为通过全肝移植或活体肝移植术,能改善HLD病患者铜代谢,并可显著缓解神经病学症状。然而不可否认的是,目前活体肝移植供体仍存在较高的并发症发生率和死亡率。在临床工作中遇到暴发性肝衰竭HLD患者必须尽早诊断和进行肝移植评估,以确保需要进行肝移植的患者尽快实施肝移植,但也并不是每一个此类患者都必须进行肝移植才能存活下来;失代偿性肝硬化伴有或不伴有神经系统症状的HLD患者具有肝移植的适应证,但需严格掌握;伴随有神经系统症状而肝功能稳定的HLD患者目前还不是肝移植的适应证,只有在神经系统症状威胁患者生命或导致严重残疾时才能谨慎地进行肝移植。    
7脾切除
    HLD患者合并脾肿大、脾功能亢进时,往往由于血细胞尤其是白细胞减少,使患者免疫力低下,易招致反复感染。多数驱铜药均不同程度影响白细胞或血小板,难以坚持长期驱铜药物,此时应考虑脾切除术或者脾动脉部分栓塞术治疗。脾切除术是传统的治疗手段,而脾动脉部分栓塞术是最近才被学者考虑应用HLD患者,效果也较为理想。
8基因及细胞治疗
    HLD为单基因遗传病,基因及细胞治疗是最可能从根本治愈本病,最具前景的治疗途径。目前,国内外的基础研.究主要是以质粒、腺病毒、慢病毒等为载体介导基因校正治疗,细胞治疗的方法有肝细胞移植、骨髓干细胞移植、胚胎干细胞移植等。
9其他治疗
    有研究证实在病理情况下过度负荷的铜离子,通过降低谷胱甘肽还原酶的活性及谷胱甘肽的含量降低星形细胞的抗氧化功能;并可能通过增加NO分泌加剧氧化应激,激活炎症途径。而VitE是人体内主要的抗氧化剂之一,基于从抗氧化机制上应予以补充。
    展    望
    本病患者尚需终身服用药物治疗,目前还没有办法做到彻底治愈该病。肝细胞移植及当前可以做到的肝脏移植有望达到根治,然而术后均需长期应用免疫抑制治疗,而且远期疗效未知。尽管该病的治疗有重重困难需要克服,但目前基因治疗的一些尝试及将来的进一步研究有望达到安全有效的基因转变,最终治愈该病。

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