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提高中药制剂稳定性方法的研究进展

来源:中医药临床 作者:李平 2013-4-25
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摘要: 中药制剂稳定性直接关系到药品质量与疗效,对制剂的质量要求,首先是有效和安全,而安全有效又必须稳定,药物变质往往引起含量下降,有效性降低。提高中药制剂稳定性尤为重要。现从药物结构、温度、水分、光、赋形剂、药物与药物的相互作用、加入清除剂、改变生产工艺、制成微胶囊、制成包合物、改变剂型、制成稳定的衍生......


    中药制剂稳定性直接关系到药品质量与疗效,对制剂的质量要求,首先是有效和安全,而安全有效又必须稳定,药物变质往往引起含量下降,有效性降低。同时会产生毒性或刺激性增大的后果,从而导致安全性下降。提高中药制剂稳定性尤为重要。现从药物结构、温度、水分、光、赋形剂、药物与药物的相互作用、加入清除剂、改变生产工艺、制成微胶囊、制成包合物、改变剂型、制成稳定的衍生物、制成盐类、制成酰胺、制成高熔点衍生物、改善包装等方面分别论述影响和提高中药制剂稳定性的因素,以供工作中借鉴。
    影响中药制剂稳定性的因素
    影响中药质量的因素很多,故应根据中药的特性,全面考虑可能引起变质的各种因素,选择适当的生产条件、储存条件和保管方法,以防止药品变质或延缓其变质的速度。
    制剂的处方是一个制剂稳定与否的关键。处方环境中的PH、缓冲盐的浓度、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋形剂、附加剂等都是一些经常影响制剂稳定性的因素…。除了制剂的处方以外,外界因素与制剂的稳定性也有密切的关系,如温度、光线、空气、湿度等。而且这些非处方的因素也是药品管理部门考察药品稳定性的主要条件。制剂对温度、光线、空气、湿度的稳定性,在一定程度上代表了制剂的内在质量。而且各类新药申报材料都要求申报详细的有关药品及其制剂对光、温度、湿度的稳定性数据。药品对外界因素的稳定性情况,对其工艺条件的确立,包装设计都很重要 。
    提高中药制剂稳定性的方法
1液体中药制剂稳定化方法
1.1制成冷冻干燥制剂    随着生物技术的高速发展,多肽蛋白质类药物不断涌现,可应用于临床的多肽、蛋白酶 等成为开发重点,目前已有35种重要治疗药物上市。生物技术药物的基本剂型是冻干剂。冷冻干燥技术早期主要用于生物材料的保存,其原理是利用冷冻的溶液在低温低压条件下,从冻结状态不经过液态直接升华除去水分完成干燥。冷冻干燥技术可以使药物保持原有的理化性质和生理活性,且有效成分损失极少。此外,冻干制剂特有的疏松多孔结构,可以使药物易于重新复水而恢复活性,而且冻干制剂含水量低,易长期稳定保存。冻干制剂的低共熔态多孔结构在口腔内可迅速溶化释出药物,因此该技术现在也用于口服速溶制剂  。尽管与液体制剂相比冻干制剂稳定,但是冷冻干燥是一个非常复杂的过程,在预冷第一、第二干燥阶段和储存过程中,药物的结构可能受其中的物理化学变化影响而发生变化,特别是蛋白质多肽类药物的二、三级结构易受破坏,失去活性而影响药效  。
1.2保证配制前后适宜的贮存温度  温度是影响药物稳定性的主要外界因素之一。它对药物的各种降解途径(如水解,氧化等)均有影响,一般来说温度越高,反应速度会越快。但许多患者在贮存药品时误解了这一概念,认为所有药物冰箱冷藏会更有保障,注射剂溶解配制后的保存温度同样要注意。如粉针剂、冻干剂等溶解后剂型发生了变化,所以稳定性及温度条件同样要相应地发生改变  。
1.3注意保存、配制及输注过程中的避光问题光线是影响中药制剂稳定性的又一个重要因素。中药注射剂在储存和使用过程中都必须考虑光线的影响。光是一种辐射能,也能激发化学反应,加速药物的降解  。所以为了减少光线对制剂稳定性的影响,避免光照降低药效,增加毒性产物,无论是在贮藏、配制和输注过程中都应避光  。
1.4恰当地选择配伍溶剂注射剂在使用前很多都需要溶剂溶解,或加入其他输液中稀释输注。首先溶剂中的水份常是化学反应的必要媒介,在多数反应中,没有水,反应就不会进行。其次是溶剂的pH值。酸碱度是某些药物不稳定的催化条件,是影响药物稳定性的又一重要因素。王瑛  在《茵栀黄注射液与不同输液剂配伍的稳定性考察》一文中,用5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液选择不同的比例与方法与茵栀黄注射液配伍,结果显示茵栀黄注射液与4种输液配伍后24h内,澄明度、pH值、吸收度、不溶性微粒均没有明显的变化(实验数据均在质量标准合格范畴之内)。但随时间延长,不溶性微粒有增加趋势,因此建议临床应用中随用随配。
2固体中药制剂的稳定化方法
2.1  加入清除剂用某些吸水性较强的物质与易水解的固体中药制剂混合制片,由于吸水剂吸去药物所吸附的水,因而提高了易水解的固体中药制剂的稳定性  。吸水剂的作用是清除药物内部的水分。
2.2改变生产工艺
2.2.1  中药制剂微囊化微囊技术是世纪40年代由美国威斯康星大学的握斯特教授最先发明的,他采用空气悬浮法制备了微囊,并成功地运用于药物的包衣。药物采用微囊技术包埋后,可防止空气、水分、光线等因素引起药物的变化。例如胡萝卜素接触空气中的氧气会被氧化,对乙酰氨基酚受到潮湿会被水解,维生素A对光线敏感,制成微囊后可隔绝空气、水分和光线,使药物稳定性明显提高  。番茄红素经微囊化后,其稳定性明显优于原料  ,维生素C经微囊化后,其稳定性提高为原来的8.3倍  。
2.2.2  薄膜包衣薄膜包衣是把聚合物溶液或分散液均匀涂布在片剂、胶囊剂、颗粒剂及小丸剂等固体制剂表面。形成数微末原的整性薄膜层。优点:①制备过程一般在1~2h内完成;②材料用量大大减少,不使用太多诸如滑石粉等固体填料;③可以使用多种自动化、机械化设备如沸腾床、喷动床等进行连续操作;④衣层薄,崩解吸收快。正由于有诸多优点,所以在发达国家中薄膜包衣早已普遍应用,已取代糖衣。
    薄膜包衣可有效控制药物吸湿及挥发问题,溶出度也未发生明显变化,大大提高了制剂的稳定性。高庆凌  等通过对传统工艺的包衣技术与压缩颗粒的防潮包衣技术进行对比,发现后者工艺更简单,操作更方便,成本更低廉。压缩颗粒的防潮包衣技术所采用的包衣材料为廉价、易得的药用辅料或中药原粉,使用量约l%~3%左右,无需专用设备,有包衣锅或混料机就可实施。所选用的辅料以降低物料黏性、减少辅料使用量为原则,其中大豆油为部颁标准所载辅料,对改善中药提取物的黏性有重要作用。同时压缩颗粒的防潮包衣技术的应用,既解决r辅料使用量的问题,也解决r制剂稳定性的问题,降低了生产成本,值得广泛推广。利用新型包衣材料欧巴代对复方甘草片进行包衣后,其抗潮湿、抗挥发性能明显增强,稳定性有较大提高  。采用丙烯酸树脂对香连颗粒进行包衣后,对防吸湿有较好效果  。
2.2.3制成包合物可制成环糊精包合物。常见的环糊精包合物有a、B、y种,其分子中葡萄糖残基数分别为6、7、8个,熔点介于240~265℃,具有稳定的晶体结构  。近年来,环糊精及其衍生物在药学中的应用越来越被重视。
    包合物相当于分子胶囊,药物分子被分离而包合在空腔中,从而保护药物分子免受外部环境中反应性分子的进攻,避免药物分子发生水解、氧化、异构化、聚合及酶降解等。维生素c结构中连有二烯醇,化学性质不稳定,在各种剂型中易发生降解反应。研究表明,维生素c的不稳定二烯醇结构被包合在B.cD的简状结构中,切断了维生素c与周围环境的联系,包合物的光稳定性、热稳定性、湿稳定性均增大,同时延长了药物的有效期。而木犀草素.环糊精包合物使木犀草素的稳定性得到大大提高  。
2.3制成稳定的衍生物对化学稳定性较差的药物,如制成盐类、酯类等,或改变结构,则能提高稳定性高  。但改变结构时必须考虑药物的生理活性或毒性有无变化。
2.4改善包装对于水分敏感的药物,可采用防潮包装;对光敏感可采用遮光包装。同时,还可提高包装材料(如玻璃、塑料、铝箔等)的质量,以防药物与包装材料的相互作用。包装材料对固体药物的稳定性相当重要。选用包装材料时,最好通过装样试验,即将固体药物装于包装材料中,经长时间贮存试验,或在高温、高湿或光照下进行超常加速试验”…,比较其结果,然后,确定选用哪种材料。在一般情况下,易受水解或吸潮的药物,用能防止水气透过的材料;对光敏感的药物,用遮光材料;易氧化的药物,除注意选择包装材料外,还应小包装,甚至单剂量熔封于充有C0:或N:气体的容器中。
    结  语
    总之,提高中药制剂稳定性的方法是多方面的,本文中只是对常见的方法作了简单的介绍。要保证其有效的实施,必须依赖于医、药行业的密切合作,才能做到全面保证中药制剂的稳定性,控制中药制剂的质量,提高疾病的治愈率,保证医疗安全,减少不必要的经济负担。

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