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候选EB病毒疫苗

来源:www.shouxi.net 作者:自动采集 2004-11-15
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摘要: 2004-8-4 15:06:11 《国外医学》预防、诊断、治疗用生物制品分册1999年第22卷第2期 由于人们对控制 eB病毒感染的免疫机理的认识不断深入,现有可能制定详细的疫苗开发计划。从商业和科学上考虑,可能是研制一种能减少 eB病毒原发感染的临床后果(传染性单核细胞增多......


   2004-8-4 15:06:11 《国外医学》预防、诊断、治疗用生物制品分册1999年第22卷第2期

  由于人们对控制 eB病毒感染的免疫机理的认识不断深入,现有可能制定详细的疫苗开发计划。从商业和科学上考虑,可能是研制一种能减少 eB病毒原发感染的临床后果(传染性单核细胞增多症和移植后淋巴组织增生症)、而不是针对病毒相关性肿瘤(如何杰金病、鼻咽癌和 burkitt淋巴瘤)的疫苗。现正在地一些预防原发感染的侯选疫苗进行试验。

  由于 eB病毒原发感染在发展中国家主要见于出生后头几年,并且传染性单核细胞增多症的临床症状罕见,所以认为 eB病毒趋于引起无症状血清阳转。相反,西方社会原发感染在10%~20%人群中推迟到青少年时期发生,感染后一半人发生传染性单核细胞增多症,其症状包括咽炎、发热和颈淋巴结肿大。这些观察对制定 eB病毒疫苗接种策略至关重要,因为,这些观察表明,有产生弱免疫应答的疫苗可能限制传染性单核细胞增多症的临床症状。

  由于 eB病毒的潜在致癌性,一般认为 eB病毒减毒活疫苗不符合对健康青少年预防接种疫苗的严格上市要求,由此而导致对两种建立在亚单位疫苗基础上的方法进行研究。

  第一种方法是开发 eB病毒主要的包膜糖蛋白 gp340。观察发现这种蛋白含有 eB病毒主要中和决定簇,不同的 gp340疫苗能保护绢毛猴防御 eB病毒引起的淋巴组织增生症。在中国进行的一项临床试验表明,部分(6/9) eB病毒血清阴性儿童接种编码 gp340的重组痘苗病毒后,获得预防嗣后感染的保护力。这一重要发现表明, gp340中的中和或细胞介导决定簇可诱生预防 eB病毒感染的无菌免疫力。尽管这一结果令人鼓舞,但用重组活痘苗病毒作为提呈系统似不能用于预防传染性单核细胞增多症的疫苗。然而,史克必成公司和 aviron公司合作将开始对一种加了佐剂的表面抗原进行随机双盲Ⅰ期临床试验,该抗原与 eB病毒感染刺激产生的绝大部分中和抗体有关。

  另一种预防传染性单核细胞增多症疫苗的策略是诱导 eB病毒特异性细胞毒性 t细胞(CTL)。这一方法在于减少传染性单核细胞增多症的临床症状,而不是预防原发感染。 cTL对控制 eB病毒相关疾病的重要性已在骨髓源性移植后淋巴组织增生症病例中得到证明,通过体外培养的 eB病毒刺激的非克隆 cTL系的过继性转移能成功地消除淋巴瘤。

  该试验证实了一个重要原理,即特异性 cTL能在体内识别 eB病毒感染的 b细胞扩增(也可见于传染性单核细胞增多症),从而促使人们努力设计一种能诱导 cTL的疫苗。 eB病毒疫苗的最先接种者可能是具有发生移植后淋巴组织增生症危险的 eB病毒血清阴性的移植受者。目前,正在澳大利亚某研究所对 eB病毒 cTL表位疫苗进行安全性和免疫原性试验。对 eB病毒血甭阴性的 hLA b8的健康志愿者接种由合成肽 fLRGRAYGL(来自于 eB病毒核抗原3的 hLA b8限制性表位)与破伤风类毒素(乳化于油包水佐剂 montanideISA720)组成的疫苗。迄今,该疫苗能被很好耐受,没有发生显著不良反应

  由于每个 hLAI类等位基因代表一个不同的表位,以及 hLA等位基因在人群中的多样性,因而需要提呈许多 cTL表位。一种方法是配制特定表位混合的疫苗。目前,在发现的所有 eB病毒表位中,有5种表位可能覆盖了80%以上白种人群。另一种方法是利用先进技术,即基因结合许多小的 cTL表位,使得该疫苗能编码合成多表位蛋白。这种多表位蛋白疫苗需要一种载体或裸 dNA来提呈。

  预防何杰金病、鼻咽癌和 burkitt淋巴瘤的 eB病毒疫苗的设计原理与预防传染性单核细胞增多症的疫苗不同。一般来说,这些肿瘤能产生不同的逃逸机理,使它们能在控制 b淋巴细胞中终身潜伏感染的 eB病毒特异性应答存在的情况下生长。这些机理中最主要的作用是下调 eB病毒抗原表达。因而,针对这些肿瘤的免疫策略可能在于治疗,并能利用肿瘤细胞中的 eB病毒的存在或重点针对不是 eB病毒编码的肿瘤抗原。

  (章建康编译史久华校)

  参考文献

  1 moss DJ et al.BMJ,1998;317:423-434

  2 rickinson AB et al.Ann Rev Immunol,1997;15:405-431

  3 thomson SA et al.J Immunol,1998;160:1717-1723

 


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