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鼻粘膜给药的研究进展

来源:中国药师 作者:张何张景云侯慧茹李晓红贾桂荣郎天戈 2004-10-15
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摘要: 鼻腔给药是传统的给药方式,在耳鼻喉科应用极为广泛,一般用来治疗各种鼻腔和鼻窦疾病,也可作为辅助用药用于与鼻病有关的邻近器官疾患。近年来随着对这一给药途径研究的深入,通过鼻粘膜吸收发挥全身性治疗作用的药剂受到人们的重视,尤其是肽和蛋白质类药物的鼻粘膜给药研究较多,很有希望替代传统的注射给药途径。1鼻......


  鼻腔给药是传统的给药方式,在耳鼻喉科应用极为广泛,一般用来治疗各种鼻腔和鼻窦疾病,也可作为辅助用药用于与鼻病有关的邻近器官疾患。近年来随着对这一给药途径研究的深入,通过鼻粘膜吸收发挥全身性治疗作用的药剂受到人们的重视,尤其是肽和蛋白质类药物的鼻粘膜给药研究较多,很有希望替代传统的注射给药途径。

  1 鼻粘膜给药的特点

  鼻粘膜给药简便易行,药物经鼻粘膜吸收后直接进入体循环,可免受胃肠道中酶的破坏和肝脏对药物的首过效应,有利于提高生物利用度,某些药物鼻内给药的生物利用度接近100%[1],这对胃肠道吸收不良的药物有实际意义。鼻粘膜给药的缺点是制剂对鼻粘膜的刺激,主要是纤毛毒性作用[2],包括药物、附加剂、渗透促进剂和防腐剂对纤毛活动的作用。对容易引起纤毛不可逆毒性的药物,不宜长期鼻腔用药。此外,鼻粘膜给药的剂量受限;药物在鼻粘膜上停留的时间短,这对药物的鼻粘膜吸收有影响。

  2 对药物的要求

  用于鼻粘膜给药的药物应符合以下条件

  2.1 分子量不能太大 药物分子量的大小与其鼻粘膜吸收有着密切关系,分子量在4000以下能较好地透过鼻粘膜,生物利用度较高。较大的分子在有渗透促进剂的情况下,也能较好的吸收。常用的渗透促进剂有:①合成的表面活性剂:聚氧乙烯-9-月桂醚、硫代月桂醇钠。②胆酸衍生物:牛黄胆酸钠、葡萄糖胆酸钠,脱氧胆酸钠和脱氧牛黄胆酸钠,它们对鼻粘膜常有刺激作用,不宜长期使用。③烷基取代的β-环糊精类,其中二甲基-β-环糊精作用最强,它可显著提高胰岛素、17β-雌二醇和黄体酮的生物利用度[3],β-环糊精类物质无明显纤毛毒性[4]。④环形肽类:杆菌肽。⑤其他:乙烯二胺四醋酸二钠,柠檬酸和聚丙烯酸等。其作用机制为:在膜上与糖蛋白结合,引起磷酯膜紊乱,改变膜结构,增加膜的流动性和通透性;降低鼻粘膜粘度;减少蛋白水解酶对多肽类和蛋白质类药物的降解[5]。

  2.2 分子中不应有强的极性集团 否则不易透过脂质膜。鼻粘膜对药物的吸收与其它生物膜吸收机理相似,脂溶性药物易被吸收。

  2.3 药物对鼻粘膜中的溶菌酶比较稳定,不受破坏。

  3 给药剂型和方法

  随着药物新剂型与新技术的发展与完善,鼻粘膜给药的剂型也得到发展,用鼻粘膜给药的剂型有:

  3.1 滴鼻剂 是鼻粘膜给药的常用剂型,鼻粘膜表面pH值为7.39[6],为防止鼻粘膜水肿并促进药物吸收,药液pH应在5.5~7.5之间,并调节成等渗或略高渗溶液。常用的有辛夏滴鼻剂[7]、复方苍耳子滴鼻剂[8]等。全身性治疗的滴鼻剂有去氨加压素、二氢麦角胺、Butrorphanol、吲哚美辛[9],此外,还有治疗心血管疾病的药物普萘洛尔,硝苯地平,硝酸甘油[10]等。目前,国内正在研究的有胰岛素[11][12],安痛定,安乃近和α-干扰素等滴鼻剂[13]。

  3.2 喷雾剂和气雾剂 药物被直接喷入鼻内,通过药物的直接吸收和肺部的间接吸收产生作用。制备时控制药粒在15~5μm范围,平均直径10μm比较适宜[14]。临床上使用的有宽胸气雾剂[15]、大佛水鼻喷雾剂[16]。将去氨加压素滴鼻剂和喷雾剂人鼻腔给药,比较吸收后的药动学和药效学数据,发现喷雾剂比滴鼻剂吸收快,生物利用度比滴鼻剂高2~3倍[13]。Lee等用羊鼻腔给药模型,在有二氢褐霉酸钠作促渗透剂情况下,比较胰岛素粉末喷雾剂、溶液喷雾剂和溶液滴鼻剂的吸收情况,结果表明:溶液喷雾剂比溶液滴鼻剂吸收好,粉末喷雾剂的吸收与溶液喷雾剂相似[7]。

  3.3 膜剂 是一种含药薄片,用时剪取适宜大小,贴在鼻鼻粘膜上,药膜逐渐溶解吸收而起作用。临床使用的有复方环丙氟哌酸鼻腔膜[18],鼻腔抗敏膜[19]。


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