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端粒酶与鼻咽癌

来源:临床耳鼻咽喉科杂志 作者:邓铭许爱华 2004-10-15
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摘要: 最近研究发现,细胞的衰亡及癌变与细胞染色体末端的重复序列——端粒(telomere)长度有关,端粒序列的复制依赖于一种特殊的DNA聚合酶即端粒酶(telomerase)。在鼻咽癌(NPC)组织中端粒酶有活性表达,而正常人鼻咽粘膜中端粒酶活性低表达或无表达。端粒酶有可能成为NPC早期诊断的标志物。本文就端粒、端粒酶与NPC的关系作一概......


  分子生物学的发展,使得人们能够在分子水平上对肿瘤进行探讨。最近研究发现,细胞的衰亡及癌变与细胞染色体末端的重复序列——端粒(telomere)长度有关,端粒序列的复制依赖于一种特殊的DNA聚合酶即端粒酶(telomerase)。在鼻咽癌(NPC)组织中端粒酶有活性表达,而正常人鼻咽粘膜中端粒酶活性低表达或无表达。端粒酶有可能成为NPC早期诊断的标志物。本文就端粒、端粒酶与NPC的关系作一概述。

  1 端粒与端粒酶

  1.1 端粒

  端粒是真核细胞染色体末端一种特殊结构,由简单重复富含G的DNA序列及端粒结合蛋白组成。早在本世纪30年代,遗传学家Muller和McClintock分别发现了细胞染色体末端具有一种特殊序列,该序列具有维持染色体稳定性的功能,Muller将这一结构命名为端粒。70年代末,Greider等(1996)从四膜虫染色体中分离出端粒结构,并确定它含有GGGGTT重复序列。人类端粒的结构为染色体末端的5′TTAGGG3′多次重复,其作用是保护染色体末端不被降解,防止染色体相互融合、重组,从而保证细胞的正常分化与繁殖。DNA复制过程中,DNA多聚酶留下一段DNA不被复制,在细胞进行性分化中,端粒长度会逐渐缩短,当端粒缩短到一定长度时,细胞即停止分化并出现衰亡。因此端粒决定着个体细胞分化的次数,反映细胞的分裂能力。

  1.2 端粒酶

  端粒酶是一种核糖核蛋白,由RNA和蛋白质两部分组成,能以自身RNA组分为模板从头合成端粒,以补偿细胞分裂时染色体末端的缩短,具有逆转录酶的活性,对维持染色体的稳定性和完整性起着重要作用。80年代,Greider和Blackburn首次从四膜虫细胞提取液中发现有端粒酶活性。Morin(1989)在人的癌细胞系中发现了端粒酶。在正常人体组织中除生殖细胞和部分造血干细胞显示弱端粒酶活性外,均无端粒酶活性,而恶性肿瘤细胞中端粒酶却特异性表达。肿瘤细胞在某种机制的作用下启动端粒酶活性表达而使染色体端粒稳定地维持在一定长度,从而使肿瘤细胞得以持续增殖、转移,并获得永生化。

  1.3 端粒酶活性的测定方法

  传统的测定方法是引物延伸分析法检测细胞或组织端粒酶的活性,其需要大量的细胞长时间放射自显影,而且所得信号弱。Kim等(1994)采用PCR技术形成了一种端粒重复扩增分析法(telomeric repeat amplifcation protocolassay TRAP)。此法的优点是可以稳定、成批、快速分析各组织的端粒酶活性,其敏感性较传统测定法提高了1万倍。Yashima等提出用存档的石蜡病理标本原位杂交的方法测定人类端粒酶RNA(human telomerase RNA hTR),使得回顾性研究端粒酶活性与预后的关系成为可能,与TRAP法相比,其检测一致率高达83%。Ohyashiki等〔1〕采用荧光端粒酶引物与原位PCR技术相结合,发展了原位PCR-TRAP法,并在白血病、淋巴瘤及某些实体瘤细胞系中进行了端粒酶活性检测,取得了较满意的结果。

  2 端粒酶与鼻咽癌

  端粒异常和端粒酶激活与肿瘤细胞逃脱衰亡机制,无限增殖有关。NPC是我国常见的肿瘤之一,以广东、广西为高发区。肖林等〔2〕用G带技术,对25例NPC患者外周血和NPC细胞株CNE的染色体端粒联合现象进行观察,结果表明:NPC细胞联合率(35.7%)显著高于对照组(20.27%)(P<0.01),说明端粒异常与癌变有相关性。Cheng等〔3〕采用TRAP法对NPC组织进行检测,85%初发NPC有端粒酶活性表达,而100%复发NPC有端粒酶活性表达。有淋巴结转移的NPC端粒酶活性表达较无淋巴结转移者高,并且在NPC早期阶段端粒酶活性呈高表达,说明端粒酶激活可能与NPC的发生有关。彭宏等〔4〕研究发现,癌前病变组织中端粒酶活性也呈高表达,在NPC的发生过程中端粒酶可能起着重要作用,肿瘤恶变前端粒酶活化可能与细胞表型的演变和不典型增生有关,且端粒酶活性与NPC恶性程度有关。陈小君等〔5〕研究认为,端粒酶活性与NPC的临床分期无相关性。因而对端粒酶活性检测有可能成为NPC早期诊断的标志物和判断预后的指标之一。

  3 前景

  有关端粒、端粒酶与肿瘤的关系已成为肿瘤研究的新热点。但是目前端粒酶与肿瘤之间的调节机制不清楚。Ku等〔6〕通过检测不同药物作用后NPC组织端粒酶活性表达发现,蛋白激酶C与端粒酶活性调节有关,因此,寻找端粒酶活性抑制剂成为治疗NPC的新思路。随着研究的深入开展,端粒酶活性在NPC中高表达有可能成为NPC早期诊断、筛选易感人群和预后估计的标志物,为NPC的生物学治疗提供理论依据,具有广泛的应用价值和广阔的前景。■


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