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降脂治疗:指南之外的几个问题

来源:www.ccheart.com.cn 作者: 2007-7-10
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摘要: 首都医科大学附属同仁医院心内科 杨进刚 自1994年4S研究第一次证实降脂治疗能降低冠心病总死亡率和预防缺血性脑卒中的益处之后,大量的研究均证实并进一步积累了他汀类药物的循证医学证据,临床应用此类药物明显增加。停用他汀类药物后心血管事件是否会增加。(1)高危人群 有研究表明,在近期发生心血管事件的患者中......


首都医科大学附属同仁医院心内科 杨进刚

      自1994年4S研究第一次证实“降脂治疗”能降低冠心病总死亡率和预防缺血性脑卒中的益处之后,大量的研究均证实并进一步积累了他汀类药物的循证医学证据,临床应用此类药物明显增加。在日常的工作中,笔者遇到几个临床问题在指南中没有找到依据,于是检索了Pubmed数据库,对这几个问题予以总结,希望对同行们的临床工作有所帮助。

1.停用他汀类药物后心血管事件是否会增加?

(1)高危人群

      有研究表明,在近期发生心血管事件的患者中,停用他汀类药物后心血管事件复发的风险增加。一项回顾性病例对照研究分析了4,870例停用他汀类药物的非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)患者的资料,发现停用药物的患者发生心律失常、心力衰竭、休克和死亡的风险增加(HR=2.32,95% CI=2.02-2.67)(Spencer FA et al. Arch Intern Med 2004;164:2162-2168) 。

PRISM研究发现,86例停用他汀类药物的患者与379例未停用药物的患者相比,死亡和非致命性心肌梗死的发生率增加,心血管事件的发生多在第一周,与血脂水平和疾病的严重程度无关(HR=2.93,95% CI 1.64-6.27)(Heeschen C, et al. Circulation 2002;105:1446-1452) 。

(2)低危人群

      分析9473例无症状的低危门诊患者发现,患者停用他汀类药物后和再次启用阿托伐他汀后,心血管事件的风险没有增加(事件的发生率为0.20%/月比0.26%/月,P=NS) (McGowan MP,et al. Circulation 2004;110:2333-2335) 。

(3)结论

      无症状的患者停用他汀类药物后,短期心血管事件的风险不增加。而近期发生心血管事件的患者停药后,包括死亡在内的心血管事件风险增加。

2. 肾功能不全患者应用他汀类药物的安全性如何?

(1)肾功能不全患者应用他汀类药物的不良反应

      英国心脏和肾脏保护研究(HARP)分析了辛伐他汀在448例慢性肾功能不全患者(透析患者73例)中的安全性和有效性,包括透析前期、肾脏移植和接受透析的患者(Baigent C, et al. Am J Kidney Dis 2005;45: 473–484.)。结论是应用他汀类药物降低胆固醇水平,肝功能受损和横纹肌溶解症的发生率没有增加。

      由于与无肾功能不全的患者相比,有肾功能不全的患者发生心血管事件的风险增加,目前的指南均建议肾功能不全患者应用他汀类药物。目前认为慢性肾脏疾病患者不管是否进行血液透析,均可安全地应用他汀。美国肾脏基金会的改善肾脏疾病患者预后指南建议3期以上的慢性肾功能不全患者若LDL>130mg/dL需要应用他汀类药物(3期:GFR 30-59 ml/min;4期:GFR:15-29 ml/dL;5期:GFR<15ml/min)。不过对有潜在发生横纹肌溶解可能性的患者,应根据肾小球滤过率调整剂量,常规测定肌酐或肾小球滤过率。慢性肾脏疾病不是他汀的禁忌症,如果无横纹肌溶解的证据,不必终止他汀治疗。他汀治疗期间肾功能变化时,不必更换他汀种类。

      慢性肾功能不全是他汀类药物肌损害的易感因素。根据辛伐他汀的处方资料,轻中度肾功能不全的患者无需调整剂量。严重肾功能不全患者,建议起始剂量为5mg,并应密切观察。当肌酐清除率低于30ml/min时应减量,每日剂量超过10mg时谨慎给药。而且他汀不良反应的发生呈剂量依赖性,随药物使用剂量增加而上升。

(2)他汀类药物对肾功能的影响

      严重肾功能不全是他汀类药物肌损害的易感因素,反过来,他汀是否能引起肾损害?根据FDA AERS数据库,每100万他汀处方肾功能衰竭报告率是0.3~0.9例。大规模临床试验(CARE、LIPID和WOSCOPS)报道,他汀治疗组与安慰剂组肾衰和其他肾病比例相近。目前没有发现美国FDA批准使用的剂量内他汀可引起肾损害,包括急性肾功能衰竭、肾功能不全、蛋白尿、血尿、肾小球损害或功能不全及慢性肾功能不全疾病。一些研究还发现他汀具有肾脏保护效果。

(3)结论

     
肾功能不全的患者可安全的应用他汀类药物,但应注意剂量问题。

3. 横纹肌溶解症的高危因素和药物联合应用的风险

      增加肌病和横纹肌溶解的危险性因素有:70岁以上的老年人、肾功能损害(肌酐清除率<30mg/dl)、肝功能损害、与CYP3A4抑制剂或底物、贝特类(吉非罗齐,非诺贝特)、烟酸合用。

      他汀类药物单用的横纹肌溶解发病率为0.1%~0.5%,联合用药发生率上升至0.5~2.5%。联合用药的患者横纹肌溶解的发生率明显升高(见表1)。他汀类药物与影响细胞色素P450 酶系的药物合用时可使他汀的血药浓度升高,而增加横纹肌溶解的发生。这些药物主要包括贝特类、烟酸、维拉帕米、胺碘酮、地高辛、华法林、环孢素A、咪唑类抗真菌药及大环内酯类抗生素等。流行病学研究显示他汀与贝特类合用肌溶解的发生率是单用他汀的12倍。其中有些药物并非由CYPP450 3A4代谢(如通过CYPP450 2C9代谢的华法林),与由CYPP450 3A4代谢的辛伐他汀合用时,也有可能发生横纹肌溶解症。FDA曾报告的501例确诊的他汀类药物引起的横纹肌溶解症患者中,可能与华法林合用有关的病例为26例(5%)。

      结论:肝肾功能差的老年人应用他汀类药物时若合并用药较多,发生横纹肌溶解的风险增加。


4. 不同他汀类药物对心血管事件的预防作用有无差别?

      不同的他汀类药物药理作用有一定差别。2001年的西立伐他汀由于肌损害的原因撤市,表明不同他汀类药物    的安全性和有效性有差别。大量的临床研究是以替代终点作为研究的内容,如血脂下降幅度、炎症指标的变化、或斑块消退。还有很多研究应用不同他汀类药物,但比较的是不同降脂幅度对于临床预后的差别,如PROVE-IT、TNT和IDEAL研究等。

      Zhou Z等荟萃分析了入选1000例以上患者、随访时间≥1年的有关他汀类药物(普伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀)的临床试验,包括5项普伐他汀的研究(试验名称:WOSCOPS、CARE、LIPID、PROSPER和ALLHAT-LLT,药物剂量40mg,n=25,572)、2项辛伐他汀研究(试验名称:4S和HPS,药物剂量20~40mg,n=24,980)和3项阿托伐他汀的研究(试验名称:ASCOT-LLA和CARDS,药物剂量10mg,n=13,143)。分析发现,在标准的剂量范围内,三种他汀类药物的降脂幅度相似。在致命性冠心病和非致命性心肌梗死、致命性和非致命性卒中、所有心血管死亡和全因死亡方面,三种他汀类药物没有区别 (Zhou Z, et al. Am Heart J 2006;151:273-81.)。


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