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选择性Ⅹa因子抑制剂Fondaparinux在急性冠脉综合征中的研究进展

来源:www.ccheart.com.cn 作者: 2007-7-10
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摘要: 武警总医院心内科 韩玮 刘惠亮 冠状动脉斑块破裂、继发血栓形成是急性冠脉综合征的重要机制,Ⅹ因子是内源性和外源性凝血瀑布反应的最后共同通路,如何有效地抑制Ⅹ因子是研发新型抗凝药物的焦点。抗凝血酶药物包括直接凝血酶抑制剂(水蛭素)和间接凝血酶抑制剂(肝素和低分子肝素),肝素中的戊糖序列是与抗凝血酶......


武警总医院心内科 韩玮 刘惠亮

      冠状动脉斑块破裂、继发血栓形成是急性冠脉综合征的重要机制,Ⅹ因子是内源性和外源性凝血瀑布反应的最后共同通路,如何有效地抑制Ⅹ因子是研发新型抗凝药物的焦点。抗凝血酶药物包括直接凝血酶抑制剂(水蛭素)和间接凝血酶抑制剂(肝素和低分子肝素),肝素中的戊糖序列是与抗凝血酶结合及灭活凝血酶的必要条件,肝素中的抗凝活性组分只占1/3,抗Ⅹa和抗Ⅱa比为1:1,低分子肝素含戊糖序列较多,对Ⅹa因子抑制要强于肝素,抗Ⅹa和抗Ⅱa比为2~4:1。Fondaparinux是一种人工合成的戊糖化合物,是新型的选择性Ⅹa抑制剂,仅作用于Ⅹa,不引起凝血酶的激活,其抗凝活性是ATⅢ介导的选择性抑制Ⅹa的结果。Fondaparinux 选择性与抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)上的戊聚糖结合位点结合,使ATⅢ 发生不可逆的构象变化,增强了对Ⅹa因子的灭活,从而作用于内源性和外源性凝血途径的最终环节,阻断了凝血酶以及纤维蛋白的形成(图1)。

非ST 段抬高型ACS中Fondaparinux的安全性和有效性

      非ST 段抬高型ACS中抗凝治疗有重要地位,初步研究表明Fondaparinux 在急性冠脉综合征中预防缺血事件和依诺肝素效果相同,且出血事件发生率低,具有更好的安全性。PENTUA 研究是非ST 抬高ACS 中不同剂量Fondaparinux和依诺肝素对比研究,主要终点是死亡、急性心肌梗死和复发缺血,结果是Fondaparinux 2.5mg、4mg、8mg和12mg 和依诺肝素的复合终点发生率分别是27.9%、35.9%、34.7%、30.3和35.7%,2.5mg Fondaparinux 组不良事件显著低于4mg、8mg和依诺肝素组,不同剂量组间没有发现量效关系(图2)。该研究表明,皮下注射Fondaparinux2.5mg 在降低心血管不良事件方面至少和依诺肝素相当。

      尽管初步研究证实了Fondaparinux在UAP(PENTUA试验)上的安全性和有效性,但还不清楚单纯抗Ⅹa策略是否能有效地降低ACS 事件。OASIS-5的研究目的是比较ACS(UAP和NSTEMI)中依诺肝素和Fondaparinux的安全性和有效性。该研究为国际性、双盲试验,入选症状发作在24小时内的高危UAP和NSTEMI患者,其他入选标准:肌钙蛋白或CK-MB升高、心电图缺血证据、年龄大于60岁。排除标准是需要抗凝的其他合并症和既往脑出血。入选患者随机分为皮下注射Fondaparinux 2.5mg/天、依诺肝素 1mg/kg,2次/天和安慰剂组,如果患者的肌酐清除率低于30ml/min则依诺肝素减为每天一次,所有患者Fondaparinux应用8天或直到出院,依诺肝素用2-8天或症状稳定。行经皮冠脉介入治疗的患者根据分组或研究药物最近的剂量而延长普通肝素、GP Ⅱb/Ⅲa抑制剂或更长时间的Fondaparinux治疗。主要有效性结果是心肌梗死、复发缺血或死亡,主要安全性指标是9天严重出血事件。

      该研究中Fondaparinux组有10057例,依诺肝素组有10021例,9天的心肌梗死、复发缺血和死亡上Fondaparinux不劣于依诺肝素,主要有效性终点两组没有显著性差异(5.8% vs 5.7%),但是Fondaparinux组的出血危险性显著低于依诺肝素组(2.2% vs 4.1%, P<0.001)。30天Fondaparinux组的死亡率显著低于依诺肝素组(2.9% vs 3.5%, P=0.02),30天的主要有效性终点Fondaparinux组低于依诺肝素组(8.0% vs 8.6%,HR 0.93,95% CI  0.84–1.02)(图3)。随访至180天时Fondaparinux组的出血和死亡率也低于依诺肝素组。该研究结论认为尽管Fondaparinux和依诺肝素都能降低ACS 患者的短期缺血事件,但Fondaparinux能显著降低出血的危险,并改善长期预后。

      OASIS-5 结果表明Fondaparinux在主要终点(7天死亡、心肌梗死和复发缺血)不劣于依诺肝素,而且能显著降低6个月严重出血和死亡率。该研究也有多个有待商榷之处,首先PCI亚组患者中Fondaparinux组的术中血栓形成比例要高于依诺肝素组,从而导致研究策略改变即Fondaparinux组PCI术时应用小剂量普通肝素。另外该研究30%的中心没有导管室,限制了治疗策略选择。同时依诺肝素组患者如果在最后一次皮下注射6小时后行PCI时也用全量普通肝素,这可能增加了出血风险。最近发布的OASIS-6也是发现了相似和PCI相关的问题。因此OASIS-5是个重要的研究,研究证实了选择性Ⅹa因子抑制剂Fondaparinux在ACS 中的有效性和安全性,尽管如此研究显示的6个月较低死亡率的结果还需要进一步证实,另外ACS 有创策略时Fondaparinux的应用价值还需要更多的研究。

ST 段抬高型心肌梗死中Fondaparinux的安全性和有效性

      PENTALYSE 试验是ST 段抬高型心肌梗死溶栓治疗联合Fondaparinux的随机、多中心临床试验,入选了333例STEMI 应用alteplase溶栓患者,Fondaparinux有三个剂量组(4mg、8mg和12mg),溶栓后90min和5~7天行冠状动脉造影检查,结果发现Fondaparinux组和肝素组90min和5~7天TIMI 2级和3级血流比例相似,在溶栓90min冠状动脉造影TIMI 3级血流而未行PCI治疗的155例患者中5~7天梗死相关动脉再闭塞的比例在Fondaparinux显著低于肝素组,且Fondaparinux组30天冠状动脉血运重建的比例显著降低,两组严重出血比例相似。Fondaparinux能安全有效地用于STEMI 溶栓后抗凝治疗。

      OASIS-6是评价Fondaparinux在STEMI 中的安全性和有效性,该研究为国际性、随机、双盲试验,最初入选标准是症状发作在24小时内的AMI,随后修改为症状发作在12小时内,排除标准包括当前使用抗凝药物以及肌酐超过3μmol/l,Fondaparinux组为每天皮下注射Fondaparinux2.5mg,对照组有肝素组即静脉注射普通肝素60IU/kg(最大量4000IU),之后静滴普通肝素12IU/kg/h 24~48h和安慰剂组。治疗共持续8天或直至出院。共入选了12092例患者,Fondaparinux组6036例,对照组6056例(其中3221例用普通肝素,2835例不应用),和常规治疗相比Fondaparinux显著降低9、30天和研究结束时的再梗死和死亡发生率(9.7% vs 11.2%,HR 0.86, 95% CI 0.77~0.96,P = 0.008)(图5)。研究第9天两组即有死亡和再梗死绝对差异(1.5%)且维持到研究结束,死亡率的差异在研究期间也有显著性差异。尽管没有显著性,但和安慰剂组比较,Fondaparinux有降低严重出血危险的趋势(分别为1%和1.3%)(图6)。在没有行经皮冠状动脉介入治疗的患者中Fondaparinux组30天死亡和再梗死低于普通肝素组(14.9% vs 19%,p=0.08),在行经皮冠状动脉介入治疗的患者中Fondaparinux并不优于普通肝素,但在非再灌注和溶栓治疗的患者中Fondaparinux更好(图7)。该研究结论认为Fondaparinux和安慰剂/普通肝素相比能降低STEMI 患者的死亡或再梗死危险,且无增加出血危险,该益处在第9天即表现出来,且在随访180天时仍持续存在,在非PCI治疗的STEMI患者中这种益处更为明显并有更低的出血并发症,但在直接PCI的患者中并明显益处。

      实际上OASIS-6 有两个亚组,第一个亚组包括无肝素指征的患者(例如使用链激酶溶栓者),比较7-8天的Fondaparinux和安慰剂,在这些患者中Fondaparinux能使30天死亡率和心肌梗死降低21%,而不增加出血危险,实际上Fondaparinux还有降低出血的趋势,这些发现证实了Fondaparinux在链激酶溶栓患者中的益处,而且提示这些患者中抗凝时间应延长到7~8天,CREATE试验也证实了链激酶溶栓后延长抗凝时间的益处,但是尽管低分子肝素reviparin能降低30天死亡、心肌梗死或卒中的危险,但能增加7天时致命性出血。和低分子肝素相比Fondaparinux并不增加出血风险,因此更为安全和易于使用。OASIS-6的第二个亚组包括有肝素指征的STEMI患者(例如应用纤维蛋白特异性溶栓剂),在这些患者中Fondaparinux同样有效,该亚组也包括行直接PCI治疗的患者,对于这些患者Fondaparinux并不优于肝素,且会增加PCI术中血栓形成的危险,尽管同时应用肝素能防止血栓形成,但很明显在直接PCI患者中Fondaparinux并不适用。

      Fondaparinux 降低出血并发症的机制是药物本身的特性还是药物剂量的原因?OASIS-6和OASIS-5中Fondaparinux的应用剂量都为2.5mg/d,OASIS-5中Fondaparinux组出血并发症危险比依诺肝素低48%,但治疗静脉血栓的研究中每天7.5mgFondaparinux和肝素或低分子肝素比较严重出血并发症相似,因此OASIS-5和OASIS-6研究中Fondaparinux较低出血并发症可能原因是剂量小。急性冠脉综合征中小剂量Fondaparinux有效的结果提示ACS中肝素或普通肝素应用的剂量可能偏大,当和抗血小板药物治疗联合应用时可能不需要应用常规治疗剂量,与之相比当在不常规抗血小板治疗的静脉血栓治疗时可能需要更高剂量的抗凝剂,实际上大剂量Fondaparinux的出血并发症和肝素或低分子肝素相似。

Fondaparinux 在急性冠脉综合症中最新进展-来自2006 WCC会议的报道

      在2006年WCC 会议上发布了OASIS-5和OASIS-6的联合分析结果,这两个研究共入选了超过32000例ACS 患者,比较Fondaparinux和所有对照组(普通肝素和依诺肝素)的心脏不良事件和严重出血,总的结果表明Fondaparinux 能显著降低30天的死亡、心肌梗死和再次缺血事件(表1),再次证实Fondaparinux在ACS 中的安全性和有效性。但在ACS 行PCI治疗的患者中结果并不理想,主要是Fondaparinux组有更高的血栓形成(表2),但在300例同时应用肝素的患者中仅一例发生血栓,因此可能的抗凝策略是所有ACS和STEMI患者中应用fondaparinux,如果患者需要PCI 则术中追加普通肝素抗凝,但两个OASIS 试验PCI 的比例较少,fondaparinux在PCI 中的安全性和有效性还需要更大规模的研究证实。


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