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FDA公布“DES支架内血栓问题”临床资料综述——供专家工作组评价分析(连载一)

来源:www.ccheart.com.cn 作者: 2007-7-10
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摘要: 阜外心血管病医院 高立建 编译 FDA Clinical Overview for Panel Packet DES Thrombosis Panel 由DES(drug-eluting stent)支架内血栓引发的DES的安全性问题,是近来讨论的一个热点,美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)针对这一问题在2006年12月7-8日召开的循环系统器械咨询小组公开会议上......


阜外心血管病医院 高立建 编译

FDA Clinical Overview for Panel Packet DES Thrombosis Panel

    由DES(drug-eluting stent)支架内血栓引发的DES的安全性问题,是近来讨论的一个热点,美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)针对这一问题在2006年12月7-8日召开的循环系统器械咨询小组公开会议上对DES使用的安全性临床资料进行了回顾性分析,并对支架内血栓的统一定义、DES使用适应证、BMS支架内血栓的问题、联合抗血小板药物使用时间等问题作了进一步讨论。《医心评论》杂志将在未来的几期里陆续刊登FDA公布的临床回顾资料。  

      FDA自从DES(Cypher2003年, Taxus2004年)在美国批准上市以来就一直在监测其使用情况。在最近的科学大会上的报告表明:虽然在以下几个方面的发生率上比较低,但是DES较BMS明显的增加:(1)死亡和心肌梗死(可能由于支架内血栓);(2)非心源性死亡率。FDA也正在评估在冠脉内置入DES后,阿司匹林与氯吡格雷联合以减少或预防支架内血栓的应用方式。虽然早期临床试验入选的经过选择的患者氯吡格雷使用的持续时间已经得到FDA的批准,但是在比较复杂的患者氯吡格雷使用的最佳持续时间问题还没有得到确认。已经有很多的资料在公开的科学大会上提出了DES使用的安全性的问题,但是关于这方面的资料来由FDA独立评价或者同行评议的相对较少。

      FDA召集的循环系统器械咨询小组的公开会议,是致力于全面评价DES血栓发生的风险、时间窗和发生率的问题。会议的目的是:(1)提供一个和DES血栓问题相关的临床资料阐述的平台(包括DES使用的适应证和超出适应证的更为复杂的病变中的使用);(2)强调氯吡格雷在置入DES患者的合适的持续应用时间。

一、在适应证内使用DES

      1、支持上市前许可的关键性临床研究
      现在批准在决定性临床试验中使用的两种DES(SIRIUS for CYPHER , TAXUS IV for TAXUS)都向FDA递交了售前许可申请,两种DES都成功地达到了主要终点(Cypher明显减少了九个月的靶血管失败,TAXUS减少了九个月的靶血管重建),主要不良心脏事件(MACE)发生率在两种DES均减少 。(Moses, et al. N Engl J Med 2003; 349: 1315-23; Stone, et al. N Engl J Med 2004; 350: 221-31)

      关键性临床试验SIRIUS的资料:TVF是复合终点包括心源性死亡,Q波心肌梗死或WHO定义的非Q波心肌梗死,或靶血管重建(TVR)。MACE包括死亡,Q波心肌梗死,或非Q波心肌梗死或靶血管重建。(SIRIUS结果见表1) 

      关键性临床试验TAXUS Ⅳ的结果(见表2)。MACE定义为心源性死亡、心肌梗死和靶血管重建。靶血管重建分为由缺血导致的靶血管直径狭窄通过定量冠状动脉造影分析 达到50%和下列中任何一项:

      ●阳性表现与靶血管供应的区域相符
      ●静息时心肌缺血心电图表现和靶血管支配区有很好的一致性
      ●缺血症状由靶病变引起



      2、一系列关键性研究结果提交支持上市前许可: 关于支架内血栓的临床研究CYPHER支架研究中,支架内血栓定义为:

      ●30天内发生的亚急性闭塞或者不能解释的死亡或Q波心肌梗死
      ●晚期支架内血栓定义为:支架置入30天后出现的,经过造影证实是由靶血管所致的暂时没有对靶血管再血管化治疗
      SIRIUS试验12个月CYPHER支架内血栓的发生率为0.4% (对照组为0.8%, 没有统计学差别)

      TAXUS支架系列研究中,支架内血栓定义为:

      ●经造影证实的支架内血栓导致的急性冠脉综合征
      ●以前成功治疗的血管经造影证实为完全闭塞(TIMI血流0或1级)和/或与先前成功治疗的病变处经造影证实为血栓的原因使血流减少。
      ●治疗血管支配区发生的急性心肌梗死
      ●支架置入30天内死亡(没有其他明显原因),考虑为支架内血栓但没有条件完成血管造影的

      TAXUS试验12个月TAXUS支架内血栓的发生率为0.6%(对照组为0.8%,无统计学差别)。
支架内血栓定义在CYPHER支架和TAXUS支架的系列研究中是不一致的,TAXUS试验支架内血栓定义更宽,包括如果不能完成造影和治疗血管相关的心肌梗死也定义为血栓。对10个随机试验进行汇总分析显示(Moreno et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 954-9):支架内血栓发生率(9-12个月的随访)DES组为0.58%(BMS 组0.54%,p=1.000);雷帕霉素DES和紫杉醇DES血栓发生率相似(分别为0.57%和0.58%,p=1.000)。

      3、适应证
根据关键性和支持性试验的结果,CYPHER和TAXUS支架都被批准使用于以下受限病变形态:
●雷帕霉素药物洗脱支架(CYPHER)适用于增加由原位病变引起的缺血症状的血管管腔直径,病变长度≤30mm, 2.5mm≤RVD(参考血管直径)≤3.5mm
●紫杉醇药物洗脱支架(TAXUS)适用于增加管腔直径,原位病变长度≤28mm,2.5mm≤血管直径≤3.75mm

(完整版的DES适应证可以到FDA网站浏览。)未完待续


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