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新的荟萃分析和注册研究资料为支架内血栓的辩论推波助澜

来源:www.ccheart.com.cn 作者: 2007-7-10
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摘要: 阜外心血管病医院高立建 编译 陈纪林 审校 支架内血栓问题尽管随着金属裸支架和药物洗脱支架的使用相继有个案报道和临床试验相关数据的公布,但并未像支架内再狭窄的研究那样引起足够的重视。ESC2006上BASKET-LATE试验以及两位瑞士专家的荟萃分析结果的公布,使DES (Durg-Eluting Stent, 药物洗脱支架)血栓问题在国......


阜外心血管病医院  高立建 编译  陈纪林 审校

      支架内血栓问题尽管随着金属裸支架和药物洗脱支架的使用相继有个案报道和临床试验相关数据的公布,但并未像支架内再狭窄的研究那样引起足够的重视。ESC2006上BASKET-LATE试验以及两位瑞士专家的荟萃分析结果的公布,使DES (Durg-Eluting Stent, 药物洗脱支架)血栓问题在国内外医疗界引起强烈反响,同时也使患者对支架的植入产生巨大恐慌。这一焦点问题在TCT2006会议上自然也成为与会专家讨论的一个热门话题。 

      一、研究结果不同引发辩论
     
      由试验的研究者参与的Cypher 和TAXUS支架的两项荟萃分析结果的公布,一方面是试图对支架内晚期血栓研究的不同结果予以更科学的解释,另一方面是提供详实可靠的资料以减少支架内晚期血栓对临床实践的影响。

      在TCT2006会议上提供的注册研究资料显示在现实中相比于BMS,DES支架内血栓发生率每年增加0.4%得到与会专家的公认。因此有关支架内血栓的临床后果以及如何预防成为与会专家讨论的一个焦点。

      在针对“ESC提出的支架内血栓这一热点问题”的讨论中,由TCT会议的发起者CRF组织了从患者水平对DES和BMS的晚期血栓发生率的比较。在支架植入后1年到4年支架内晚期血栓总的发生率,在TAXUS组和Cypher组分别比BMS增加 0.5%和0.6%,年均增加分别为0.15%和0.2%。到4年时临床结果荟萃分析结果如下: 



      支架内血栓临床表现为心肌梗死或者死亡。针对心源性死亡和心肌梗死在DES和BMS之间没有差别的可能原因, Leon和Stone医生的解释是DES减少再狭窄带来的益处被DES由于晚期血栓引起的死亡率和心肌梗死发生率增加所抵消。而Camenzind和Nordmann医生根据已发表的文献首先提出了高的支架内血栓发生率是DES治疗的患者死亡和心肌梗死发生率增高的原因。

      分析他们得出的结论也不难看出差别,Leon和Stone医生从患者层面获取全部原始数据的方法要好于Camenzind和Nordmann医生的从已发表中的文献得到总结性数据的方法,但是我们也要看到影响支架内晚期血栓的因素是比较复杂的,首先支架内血栓在目前的临床试验中没有统一的定义,这势必影响不同中心试验结果的可比性,此外患者的病情严重程度、过早停用抗血小板治疗、做过血管内放射治疗、肾功能衰竭、分叉病变(尤其是使用两个支架)、无保护左主干病变和糖尿病等这些因素都与支架内晚期血栓的形成有关。此外,从这次讨论我们也可以看出对于临床试验的事件发生的问题分析上除了对不同临床试验发生的事件的统一的定义之外,我们还需要更为科学的获取数据的方法,这样所得到的结论更令人信服和具有可比性。
  
 二、支架内晚期血栓在真实世界中发生情况的辩论 

      虽然与会专家听了Leon 和Stone的报告后对DES的支架内晚期血栓问题的担心有所减轻,但是这个问题在临床实践中是一直存在的。临床试验是不是就反映了现实世界中的真实情况,BASKET-LATE试验是最早提出用DES治疗的患者死亡率增加的研究之一。研究者指出Leon和Stone临床试验的资料选择的是稳定的而且相对低危的患者,病变是简单病变,与我们真实世界中的患者的情况只是部分相符,因此得出死亡率和心肌梗死没有增加的结论并不能代表所有临床患者的情况。但是BASKET研究和Bern-Rotterdam注册研究入选的是ACS患者,这些试验结果表明ACS是最重要的晚期血栓独立预测因子之一。实际临床实践中诊断为ACS的患者至少占植入DES患者的40%,这些患者和临床的实际情况更为接近。BASKET-LATE试验负责人Pfisterer指出如果没有入选ACS患者而下结论说死亡、心肌梗死或支架内血栓是或者不是真实的,至少与实际的临床工作有所差别。他也指出了不同的终点或事件的定义是在比较试验中有待解决的问题。西班牙ESTROFA注册研究报告,从2002-2006年对15家中心13500名植入DES患者初步结果显示总体支架内血栓发生率为1.2%,虽然在最初6个月支架内血栓和金属支架类似,但是DES植入6个月后与BMS相比,支架内血栓发生率增加约0.4%,略高于BMS同期的血栓发生率。Leon 和Stone指出现有的资料显示支架内血栓的发生率每年大约为0.6%,会持续3-4年,然后达到一个平台期,但是我们需要更多的循证医学证据来验证晚期支架内血栓是否和我们现有的推测一致。

三、DES支架内血栓问题任重道远 

      对于支架内血栓问题的讨论有助于提高我们对这一问题的认识以及找出现存的不足,我们需要冷静的思考支架内血栓问题的原因和解决的办法,英国Stuart Pocock医生根据数年的随访估计支架内血栓的危险大约是1/500人年,因此其绝对危险是小的。从总的收益的角度来看,目前可提供的资料对支架内晚期血栓的发生率有过高的风险估计。而从现有患者水平的资料中进行荟萃分析只是适应症中的低危患者,并没有包括接受支架治疗的大部分的高危患者。美国FDA Zuckerman医生对Pocock医生的说法给予肯定,关于TAXUS和Cypher支架的相对风险的问题,由于缺少详细的资料,Stone说,没有人知道确切的答案,但是现有资料表明在安全性上二者没有差别。DES对患者除了支架内血栓的问题之外,还有聚合物的高敏反应、支架丝断裂、贴壁不良和动脉瘤以及其他并发症。虽然支架内血栓问题不是一种常见的并发症,但是一旦出现,其后果大多比较严重,以及由此所致的死亡率、心肌梗死率以及紧急冠脉搭桥率都需要我们予以足够的重视。更大规模的临床研究将有助于评价DES治疗的危险和获益之间的平衡关系。 

      目前正在进行新的相关研究包括以下3个临床试验:1. STENT Thrombosis试验:入选10,000个连续DES病例和30,000个对照病例,随访2~5年;2. INSIGHT试验:比较DES患者氯吡格雷的标准治疗和延长治疗;3. PROTECT试验:比较Endeavor和Cypher支架,该研究主要终点是支架内血栓。相信随着这些临床试验的结果的公布会使我们对支架内晚期血栓的认识有更进一步的提高。 

      Stone强调尽管近期出现了关于DES的使用安全性的争论,但从整体的分析来看,DES的获益仍是广泛的,包括防止再狭窄、减少重复PCI和CABG以及改善生活质量。 四、氯吡格雷使用时间的探讨 由于DES在抑制细胞增生的同时也会抑制内皮细胞覆盖而延迟内皮化,血栓形成的始动因素是血小板的激活及黏附、聚集,而在血管内皮修复完成之前则为血栓的形成提供了一个平台,这成为支架内血栓形成的一个重要原因,因此抗血小板药物在冠心病介入治疗前后的规范化使用很重要。目前的证据表明联合抗血小板治疗在植入DES后可以使严重心血管事件的相对危险度降低。

      支架内晚期血栓的问题使氯吡格雷的使用时间和支架内晚期血栓之间的关系也成为讨论和研究的一个热点问题,早期停用氯吡格雷是支架内血栓的一个高危因素已经得到介入界的公认。与会专家给出了他们在氯吡格雷使用上的经验和临床研究报告,包括双重抗血小板无限期治疗研究,简单病变和复杂病变的患者氯吡格雷使用时间上的进一步的探索,以及在外科手术期间及术后氯吡格雷的使用和停用问题的探讨。氯吡格雷使用的安全性的问题也将在美国FDA 12月的会议上进行讨论。

      根据现有的循证医学证据大多数介入专家都认为在植入DES患者目前氯吡格雷治疗最少要12个月,但是至于是否需要进一步延长氯吡格雷的使用时间的问题上还没有达成共识,这需要更多的循证医学证据和进一步研究和探讨。

五.支架内血栓的定义 

      针对目前的支架内血栓的争议,TCT2006对原有的ARC(Academic and Research Collaboration)的支架内血栓的统一定义进行了扩展。

      扩展的药物支架置入后血栓的定义:
      
      1.确定的支架内血栓,发生心肌梗死或死亡,经过造影证实有冠状动脉被血栓闭塞(完全或部分的闭塞)。
      2.可能的支架内血栓,是指一个月以内死亡或者心肌梗死,没有经过造影证实的。
      3.可疑的支架内血栓,是在一个月以后死亡或者心肌梗死,没有经过造影证明的。
      
      而且根据支架植入后血栓发生的时间做了如下规定:

      0-24小时为急性支架内血栓;
      24小时-30天为亚急性支架内血栓;
      30天-1年为晚期支架内血栓;
      1年以上为极晚期支架内血栓。

      早期血栓包括急性和亚急性支架内血栓,即0-30天发生的支架内血栓。
      支架内血栓定义的统一在临床研究中是非常重要的,为在临床试验中如何判断某一事件是否为血栓事件提供了标准,保证了药物洗脱支架的“安全”资料具有可比性,为探讨支架内血栓与危险因素之间的关系提供了一个统一的标准,同时也有利于降低支架内血栓危险的方法的研究。

六、小结 

      支架内血栓形成虽然发生率很低,但是却常导致严重的临床事件。是从事介入治疗的心血管医生在实际临床工作应该重视和面对的一个问题,解决这一问题的途径除了对支架本身(如聚合物)的改进外,更应该重视患者的疾病及其进展情况、介入治疗操作技术的规范化培训和抗血小板药物的规范化使用以及介入治疗后对患者的长期随访。

      由于冠心病介入治疗的患者人群越来越多,完善医疗工作者的培训以及指导患者坚持服用氯吡格雷的也很重要。根据目前的资料我们必须传递给患者的信息是,在联合抗血小板治疗的基础上,DES血栓形成绝对风险很低,在安全性上和BMS没有差别。

      作为介入治疗医生要明确掌握DES的使用适应症,注意到DES在支架内血栓的发生率上相对于BMS有增高的趋势。荟萃分析并不是最终答案,但可促使我们开展更多的临床试验。人类的进步和科技的发展都是在不断出现的问题中前行的,相信随着科技的进步和新型支架(如可降解支架)的出现更令人满意的解决支架内血栓的办法会在不久的将来展现在我们面前。

 


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