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干细胞治疗能够改善心肌梗死患者的心脏功能

来源:www.ccheart.com.cn 作者: 2007-7-10
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摘要: 近年来,尽管急性心肌梗死治疗的绿色通道广泛开通,许多患者在急性期接受了积极的静脉溶栓或急诊介入治疗,但是,缺血性心功能不全的发生率仍然很高。充血性心力衰竭的药物治疗已有许多进展,可其进展期较高的死亡率和较差的生活质量仍是我们无法回避的严重问题。 对此,许多学者对于动物试验证实的移植未分化的骨髓细胞、......


北京大学人民医院心内科 刘健 王伟民       急性心肌梗死发生时,梗死相关动脉的迅速再灌注对于挽救缺血心肌和限制梗死面积起到了至关重要的作用。近年来,尽管急性心肌梗死治疗的“绿色通道”广泛开通,许多患者在急性期接受了积极的静脉溶栓或急诊介入治疗,但是,缺血性心功能不全的发生率仍然很高。存活心肌的丢失,伴有心肌的慢性缺血,引起左室的负性重构,导致室腔扩大和收缩功能障碍,而这也是心肌梗死后期出现心功能不全的主要原因。充血性心力衰竭的药物治疗已有许多进展,可其进展期较高的死亡率和较差的生活质量仍是我们无法回避的严重问题。

      对此,许多学者对于动物试验证实的移植未分化的骨髓细胞、干细胞以及骨髓衍生的祖细胞可以改善心肌梗死后的心脏功能产生了很大的热情。随后,骨髓干细胞治疗心肌梗死后严重的收缩期左室功能不全也表现出了令人鼓舞的结果。干细胞移植后,可能分化为心肌细胞,在损伤的心肌内进行细胞移植,理论上可以限制心室收缩功能的丧失。而移植的另一个可能效果就是促进血管的新生,以及随后改善缺血心肌的血供,缩小梗塞面积。骨髓干细胞,特别是骨髓单个核细胞已经被应用于临床治疗,试图引起心肌的再生和血管的新生。

      2001年,Orlic等在自然杂志上发表的研究结果显示,通过在梗死区域周边注入骨髓Lin-c-kit+细胞,可以使左室舒张末压降低36%,左室+dP/dt和-dP/dt分别提高40%和41%。骨髓干细胞分化形成了心肌细胞、内皮细胞以及平滑肌细胞,在注入局部构成了具有微血管网络的心肌组织。这项研究结果有力地证实了骨髓干细胞心肌内移植对心功能的改善作用,推动了临床研究的进一步开展。

      同年,德国学者Strauer等首先将自体骨髓干细胞移植治疗应用于临床,一例46岁左前降支病变的心肌梗死患者接受了此治疗,移植后10周检查显示梗死面积减小,射血分数、心脏指数以及心搏量增加。随后研究人员开始了更多的临床研究。Strauer等通过球囊导管向10例急性心肌梗死患者的梗死相关动脉注入自体骨髓单个核细胞,另外10例仅进行常规治疗的急性心肌梗死的患者作为对照,经过3个月的随访,左室造影显示梗死区域在细胞移植组显著减小(从30%±13%到12%±7%),与对照组有明显区别;梗死相关室壁运动速度在细胞移植组显著增加(从2.0±1.1cm/s到4.0±2.6cm/s。);多巴酚丁胺负荷超声心动图试验、核素心室显像和右心导管检查结果显示,细胞移植组心搏量指数、左室收缩末容积和收缩力(收缩压和舒张末容积的比值)以及梗死区域心肌灌注明显改善。Wollert等进行了60例患者的临床随机对照试验,通过冠状动脉内途径移植骨髓干细胞,结果不仅显示左室功能的改善,而且证实冠状动脉内细胞移植不增加支架内再狭窄的发生和负性临床事件,无致心律失常的副作用。

      TOPCARE-AMI(Transplantation of Progenitor Cells and Regeneration Enhancement in Acute Myocardial Infarction)研究,9名患者接受骨髓来源祖细胞冠状动脉内注射,11名患者接受血来源的祖细胞冠状动脉内注射,结果显示祖细胞的注射增加左室射血分数(51.6±9.6% to 60.1±8.6%,P=0.003),改善梗死区局部室壁运动(-1.5±0.2 SD/chord to -0.5±0.7 SD/chord,P<0.001),减少左室收缩末容积(56.1±20 ml to 42.2±15.1 ml,P=0.01),接受骨髓来源或接受血来源的祖细胞之间无明显差别。对照组则未发现上述益处。2005年,该研究长达2年的随访结果证实,接受细胞治疗患者的射血分数保持良好,同时,客观评价左室重构的标记物,NT-ProBNP的血浆水平持续降低。

      2003年,Perin等在循环杂志发表了他们的研究结果。他们将21名患者进行了非随机分组,其中,14名接受了骨髓单个核细胞心肌内移植治疗,另外7名作为对照。细胞移植组使用NOGA注射导管向心内膜注射骨髓细胞,随访2个月时,SPECT显示细胞移植组的灌注缺损心肌体积显著减小,整体左室功能明显改善,与对照组相比有显著性差异;随访4个月时,细胞移植组左室射血分数(LVEF)明显改善(从20%提高到29%),收缩末容积显著减小;电机械标测显示细胞移植组在注射骨髓细胞注射部位有明显的运动功能的改善。

      2004年Perin将其研究结果发表于循环杂志上。Perin等对20名患者进行了12个月的随访,结果显示骨髓单个核细胞移植组患者的运动能力显著增加,进一步证实了骨髓干细胞心肌内移植治疗的有效性。

      Kang等报道了MAGIC(Effects of intracoronary infusion of peripheral blood stem-cells mobilized with granulocyte-colony stimulating factor on left ventricular systolic function in myocardial infarction)研究。研究者随机选取27名心肌梗死的患者中的10名患者进行了骨髓干细胞心肌内移植。6个月随访结果显示通过平板运动试验,发现细胞移植组患者的运动能力比对照组有显著提高(450秒 vs. 578秒,P=0.004),核素心肌显像心肌灌注明显改善(11.6% vs. 5.3%,P=0.02),核素检查左室射血分数(LVEF)显著提高(48.7% vs. 55.1%,P=0.005)。

      2004年发表的BOOST(Bone marrow transfer to enhance ST-elevation infarct regeneration)研究中,Wollert等对60名急性ST段抬高的心肌梗死患者中的30名进行了骨髓干细胞心肌内移植。在其后6个月随访中,心脏磁共振检查提示细胞移植组患者的左室射血分数增加了6.7%,而对照组仅增加了0.7%(P=0.0026)。

      来自德国的REPAIR-AMI研究入选了204名患者,其评价方法采用了左心室造影得出的LVEF值,结果显示细胞治疗组LVEF提高了5.5%,相比之下对照组提高了3.0%,具有统计学上的显著性差异。
 
      2006年TCT会议上公布了REPAIR-AMI研究随访12个月的结果。研究的主要终点分别包括死亡、心肌梗死,或者死亡、心肌梗死、再次住院和心衰发生的复合终点,这些结果均提示细胞治疗组相对于对照组具有显著优势(2 vs. 10,P=0.019;2 vs. 12, P= 0.006);次要终点指死亡、心肌梗死、血运重建,同样显示了细胞治疗组相对于对照组的明显优势(24 vs. 42,P= 0.009)。进一步观察12月的危害比率(HR值),也可以明显地提示细胞治疗组在诸如血运重建;死亡或心肌梗死;死亡、心肌梗死或因为心衰再次住院;死亡、心肌梗死或血运重建等方面更有优势(P值分别为0.025,0.035,0.017,0.011)。荟萃分析无事件的生存曲线,显示细胞治疗组在死亡、心肌梗死或因心衰住院;死亡、心肌梗死或血运重建等观察终点方面,具有与对照组的显著性优势(P=0.006和0.010)。多变量Cox回归分析显示:是否采用细胞治疗、年龄、基线的射血分数、出院是否使用醛固酮拮抗剂都是预测心血管事件的重要因素。研究者随后总结说,对于已经进行再灌注治疗的急性心肌梗死患者经冠脉注入单个核细胞治疗,结果显示此治疗方法较安全,没有加速动脉硬化的进展和增加再狭窄的发生率;显著减少了死亡、心肌梗死或因为心衰住院的复合终点以及预先定义的死亡、心肌梗死或血运重建的终点;同时,显著改善了射血分数。

      综上所述,通过对冠心病患者,特别是心肌梗死患者进行骨髓干细胞心肌内移植治疗可以明显地改善患者的心功能。可以说,自体骨髓干细胞心肌内移植为冠状动脉存在严重病变的患者带来了新的希望。但是,我们仍然需要进行大规模、前瞻性、以临床为终点的临床研究去确定对于大面积心肌梗死患者的死亡率和生存率的影响。

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      通过对冠心病患者,特别是心肌梗死患者进行骨髓干细胞心肌内移植治疗可以明显地改善患者的心功能。可以说,自体骨髓干细胞心肌内移植为冠状动脉存在严重病变的患者带来了新的希望。

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