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迷走神经与心房电重构及心房颤动的关系

来源:www.ccheart.com.cn 作者: 2007-7-10
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摘要: 大连医科大学附属第一医院心内科 高连君 杨东辉 应用迷走神经刺激或静脉注射乙酰胆碱诱发或维持心房颤动(房颤)广泛用于动物实验中。最近研究表明心脏去迷走神经可预防迷走神经介导的房颤发生。由于迷走神经与房颤密切相关,而心房电重构是房颤维持的病理生理基础,二者导致房颤更容易诱发或维持的机制均为缩短心房......


大连医科大学附属第一医院心内科 高连君 杨东辉

      应用迷走神经刺激或静脉注射乙酰胆碱诱发或维持心房颤动(房颤)广泛用于动物实验中。最近研究表明心脏去迷走神经可预防迷走神经介导的房颤发生。由于迷走神经与房颤密切相关,而心房电重构是房颤维持的病理生理基础,二者导致房颤更容易诱发或维持的机制均为缩短心房不应期,降低波长指数,增加心房不应期的离散度。因而,本文综合近年基础及临床研究报告,阐述迷走神经与心房电重构及房颤的关系。

1. 心房电重构与房颤的关系

      电重构是1995年由Wijffels等提出,他们给山羊安装一种起搏装置,通过对心房的超速起搏,发现超速起搏可诱发房颤,而且随着刺激时间的延长,房颤的持续时间也延长,这就是“房颤致房颤”理论的来源。临床医生很早就发现房颤的自然病程常由阵发性向持续性转变,因而提出房颤的发生能改变心房特性,可能存在某种机制使颤动波维持稳定或终止后很快复发。房颤引起心房有效不应期改变具有空间变异性,即在心房不同部位心肌有效不应期缩短的程度不同,结果导致有效不应期离散度增加,促使心房重构、房颤持续。房颤引起的电生理改变如有效不应期缩短、传导速度降低、有效不应期离散度增加等,通过增加功能性折返环数促使房颤呈持续状态。

      进一步的基础研究表明心房电重构分为早期分子水平的电重构及晚期心房肌不应期和传导速度的重构,最终发生心脏机械功能的重构。Yamashita等通过对鼠的心脏进行短期快速起搏来测量起搏对离子通道的mRNA水平的影响。他们发现短期快速心房起搏能改变电压依赖性钾离子通道基因的mRNA水平,从而缩短动作电位时程。在人类和实验动物中还发现数分钟和数小时快速起搏引起心房电生理特性的改变是不同的。前者能迅速缩短心房的不应期的原因是L型钙离子通道和延迟的钾离子通道的功能性改变,而离子通道的基因表达没有改变。后者能引起离子通道基因的mRNA和蛋白水平迅速、短暂的升高,从而缩短心房的不应期和动作电位时程,导致早期分子水平的重构即以生物化学为基础的电重构,这种重构短期内是可以恢复的。Fareh等通过对犬心房快速起搏24小时来描述快速起搏导致的有效不应期空间分布的改变。研究结果表明在心房不同区域心动过速诱导的有效不应期重构在空间上是不均一的。虽然房颤的持续时间和易感性与有效不应期本身或波长无明显相关性,但与有效不应期的异质性明显相关。对激动的详细标测也表明诱发房颤的早搏与有效不应期的异质性有关。有效不应期短的位点易发生折返,原因是其相毗邻有效不应期长的位点形成了弧形传导阻滞。心动过速诱发的有效不应期重构对于房颤的发生是重要的。Brundel等通过测量持续性和阵发性房颤病人的左、右心耳mRNA和蛋白表达情况,研究L型钙离子通道和钾离子通道与有效不应期的关系从而揭示其根本的分子改变。结果表明房颤时L型钙离子通道和钾离子通道的蛋白量降低,而L型钙离子通道的减少与有效不应期和有效不应期的频率适应性呈正相关,这可以用来解释房颤时的电生理改变。

2.迷走神经与房颤的关系

      各种心律失常都会受到自主神经系统的影响,只是程度不同而已。早在70多年前的动物试验中就已证明,刺激迷走神经可以诱发房颤。1972年,EL-Sherif等通过压迫颈静脉窦诱导出了房颤或使房扑转为房颤,从而进一步证实迷走神经对房颤的发生有重要作用。1978年,Coumel等又提出了迷走神经介导性心房颤动综合征的概念。而且很多动态心电图资料证实,迷走神经介导性房颤并非少见。Lombardi等通过分析65名阵发性房颤病人的动态心电图记录,比较阵发性房颤发作前后的心率变异性。他们发现大多数病人在心率加速时交感神经和低频成分占优势、低频/高频比值升高,而阵发性房颤发作后低频/高频比值降低。Berg等发现在基础状态下房颤组病人的心率变异性明显高于正常对照组,在应用心得安后两组的心率变异性均提高,在应用阿托品后对照组心率变异性接近零而房颤组又回到基线水平,提示迷走神经与房颤密切相关。在心房内线性消融的临床研究及肺静脉隔离治疗房颤的动物试验中发现,由于房内消融导致心房内去迷走神经。进一步分析发现这种去迷走神经反应不单纯是手术的并发症之一,心房去迷走神经可能是房颤得到治愈的机制之一。在动物心房内膜模仿外科“迷宫术”进行线性消融,结果表明术后房颤诱发率降低,应用低强度颈部迷走神经刺激及低浓度乙酰胆碱静脉点滴不能使房颤持续,而使用高强度迷走神经刺激及高浓度乙酰胆碱注射对房颤维持无明显影响,提示房内线性消融部分去迷走神经。在进行犬的肺静脉隔离时,同样发现肺静脉隔离引起左房去迷走神经反应,导致心房在迷走神经刺激时不应期缩短的程度降低,从而产生迷走神经刺激所致的房颤易感窗口减小。临床研究进一步阐明,肺静脉隔离过程中发生迷走反射的患者,在长期随访中,房颤复发率明显低于未发生迷走反射的患者。上述研究结果提示心房局部去迷走神经的方法可使房颤(至少部分迷走神经介导的房颤)得到治疗。由此可见,迷走神经对房颤的发生与维持均起重要作用。

3. 迷走神经与心房电重构的关系

      很多研究均证实刺激迷走神经能缩短心房有效不应期。有研究指出刺激迷走神经引起的房颤易感性增加是因为蕈毒碱受体介导的心房有效不应期的缩短。Jayachandran等发现快速心房起搏在导致电生理重构的同时伴随自主神经分布的改变。通过对犬快速起搏4周建立房颤模型,同时观察自主神经刺激对房颤周期的影响。他们发现刺激迷走神经能明显延长房颤持续时间而刺激交感神经后房颤周期未见明显改变,给予心得安后房颤周期有所延长。Schauerte等在刺激双侧迷走神经和电刺激右肺动脉第三脂肪垫的过程中测定心房7个位点的有效不应期。他们发现迷走神经刺激和右肺动脉刺激缩短了所有心房位点的有效不应期。只要持续迷走神经刺激房颤就能被诱发和维持。但是在沿肺动脉和上、下腔静脉射频消融迷走神经后,刺激迷走神经不能缩短有效不应期、诱发房颤。这就为迷走神经消融治疗人类房颤和高迷走神经张力容易诱发房颤提供了理论基础。Olgin等在15条实验组犬心外膜应用石碳酸而11条对照组犬未作此处理,2周后尝试诱发房颤并测量基础状态、迷走神经刺激、交感神经刺激和迷走神经、交感神经同时刺激下的有效不应期和用PET成像标测神经分布。结果发现基础状态下所有犬房颤持续均小于60分钟,而迷走神经刺激状态下14条实验组犬房颤持续;应用石碳酸的心房位点有效不应期明显缩短和离散度明显增加;PET成像表明有石碳酸的心房部位没有交感神经分布。这表明应用石碳酸后心房去交感神经分布有利于房颤的维持。有研究表明犬的一些迷走神经节细胞位于上腔静脉口部和主动脉根部的脂肪垫内。Tsuboi等研究这些节细胞与右房收缩力之间的关系。结果发现这些节细胞与窦房、房室脂肪垫内的节细胞不同,刺激这些节细胞能降低右房收缩力、延长窦性周期、延长房室间期,这提示迷走神经可通过改变心脏的变力、变时和变传导作用对心脏的电重构起作用。

      近年来,关于迷走神经与心房有效不应期离散度的研究也有不少。刺激迷走神经能增加心房有效不应期离散度的观点得到大多数学者的认同。Schauerte等在刺激双侧迷走神经和电刺激右肺动脉第三脂肪垫的过程中测定心房7个位点的有效不应期离散度。他们发现迷走神经刺激增加了所有心房位点有效不应期的离散度。但是在沿肺动脉和上、下腔静脉射频消融迷走神经后,刺激迷走神经不能增加不应期的离散度。 Blaauw等在24小时快速心房刺激期间的各个观察时间点上发现有效不应期明显缩短,有效不应期离散度没有明显变化,但是发现在刺激终止后24小时内的各个观察时间点上有效不应期逐渐延长,有效不应期离散度明显升高。进一步分析发现迷走神经张力越高的实验羊,有效不应期恢复越缓慢,电重构恢复时间越长。Olgin等的实验也表明经石碳酸处理的实验组犬有效不应期离散度增加。以上研究说明心房有效不应期离散度的增加可能与迷走神经在心房内的不均一分布密切相关。

      4.结语

                                                        


      如上图所示:心房电重构与房颤互为因果,迷走神经与房颤的发生和维持也密切相关(实线表示)。减轻心房电重构能减少房颤发作,预防房颤有助于减轻心房电重构。迷走神经在心房内密度增加或分步异常有助于诱发房颤, 通过迷走神经干预有可能根治房颤。但是,房颤反复发作能否导致迷走神经的重构及迷走神经与心房电重构的关系目前研究尚不充分,需要进一步研究。

 


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