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肺静脉和迷走神经与心房颤动的关系

来源:www.ccheart.com.cn 作者: 2007-7-10
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摘要: 大连医科大学附属第一医院心内科 张树龙 林治湖 越来越多的证据表明肺静脉在心房颤动(房颤)的发生与维持中起着重要作用,肺静脉隔离是目前治疗房颤的有效方法之一。迷走神经在房颤的发生与维持中起着重要作用。其机制可能与迷走神经分布异常或迷走神经兴奋所致的心房不应期的缩短、不应期离散度的增加、传导速度......


大连医科大学附属第一医院心内科 张树龙 林治湖

      越来越多的证据表明肺静脉在心房颤动(房颤)的发生与维持中起着重要作用,肺静脉隔离是目前治疗房颤的有效方法之一。迷走神经在房颤的发生与维持中起着重要作用。其机制可能与迷走神经分布异常或迷走神经兴奋所致的心房不应期的缩短、不应期离散度的增加、传导速度的不均一性改变及波长指数降低有关。支配心房的迷走神经节后纤维主要围绕肺静脉分布到心房的相应区域。肺静脉隔离导致的心房局部去迷走神经可能是其改变房颤赖以维持基质的机制之一。本文综合近年基础与临床研究,阐述肺静脉与心房迷走神经功能及房颤的关系。

      1. 肺静脉与房颤的关系

      肺静脉进入左心房后壁,与心房连接处无瓣膜,但心房肌可绕肺静脉延伸1-2cm,形成心肌袖。组织学证实肺静脉内由内皮层、内皮下层、内连接组织层、横纹肌层和外连接组织层等构成。肺静脉内的肌束与左心房是连续的,在静脉内皮层之间被内连接层隔开。上肺静脉的心肌袖显著发达,可深达l3~18mm,而下肺静脉心肌袖仅为8~lOmm。Haissaguerre等报道的45例房颤患者的94%局灶起源点在肺静脉处,而左或右上肺静脉起源占7O%,这一比例与心肌袖发达程度一致。Nakagawa等研究62例房颤患者左房及肺静脉连接情况与肺静脉激动的关系,210根被研究的肺静脉中,肺静脉-心房呈环形连接最常见(72%)。推测环形或广泛的左房-肺静脉连接可能有助于折返环的形成或促进触发活动。另有研究发现上肺静脉直径较下肺静脉大,而房颤患者上肺静脉显著扩张,85%异位兴奋灶出现于直径最大的肺静脉,故肺静脉直径的差异可能也是导致房颤局灶起源点分布不同的原因。在肺静脉远端,心肌细胞被包埋在致密结缔组织内,肌纤维的排列方式以环形和螺旋状为主,其间还可见纵行、斜行及网状排列的肌纤维,心肌束的绝对不规则走行和排列上的突然变化增大了激动传导的各向异性,增加了冲动传导阻力,同时随年龄增长,肺静脉纤维化程度增加,冲动在肺静脉内传导速度和方向的不均一性,易于形成折返,从而参与房颤的发生和维持。环绕肺静脉的心肌数量可能是决定产生异位活动和触发活动的重要条件。应用电镜观察成年大鼠肺静脉内心肌组织的超微结构,发现心肌细胞位于肺静脉中层,细胞问存在闰盘连接和缝隙连接,在这些心肌细胞间,有一些结样细胞单独或成群出现在肺静脉近心端,无特殊颗粒,细胞器间肌浆网稀少,结样细胞的存在揭示了肺静脉可能具有潜在起搏活性。

      肺静脉内自发性电活动是引发房颤的重要来源。局灶异位兴奋性异常以两种方式参与房颤的发生和维持,即局灶触发和局灶驱动。窦性心律时肺静脉内可记录到低频低幅的心房远场电位及其后高频高幅的肺静脉电位。当有起源于肺静脉的房性早搏时,肺静脉内的尖峰电位跃至心房电位之前,成为最早激动点,触发房颤。也有肺静脉内的快速异位电活动诱发短阵房颤,异位灶发放冲动停止,房颤终止,表明肺静脉以局灶驱动方式引起房颤。肺静脉异位兴奋灶发放快速冲动的机制,推测与自律性升高和触发活动有关。Hocini等认为肺静脉自发性电活动产生机制和复杂的肌纤维结构及不应期短有关,折返机制可能起到一定的作用。传导延迟及阻滞与肌纤维走行方向的改变有关,这也导致了肺静脉及其与心房交界处不一致的各向异性传到并产生碎裂的电图。Arora等对健康犬的肺静脉进行了光学标测研究,结果表明肺静脉内存在各向异性传导及不一致的复极化,通过程序刺激发现了单向传导阻滞及缓慢传导区,并引发优势环折返,使用异丙肾上腺素后,这一现象可持续存在。Kumagai等研究进一步表明了源自肺静脉的心律失常可能为折返机制。肺静脉不仅参与了房颤的发生,而且在房颤的维持中也起到重要的作用。Haissaguerre等对长期自发性或诱发性房颤进行肺静脉消融,同时,在远离消融点的冠状静脉窦监测房颤周期,发现肺静脉隔离使房颤周长逐渐延长,在大多数病人,房颤最终停止。在房颤未终止的病人,房颤周长延长的程度较小。房颤终止及房颤周长延长与需要隔离的肺静脉数量和房颤发作持续时间密切相关。肺静脉隔离后,约有57%的病人房颤不能为快速刺激所诱发。该研究提示肺静脉参与了房颤的维持。

      2.肺静脉与迷走神经在心房内分布的关系

      分布于心脏的迷走神经系统是由脑干的结前神经元发出的迷走神经干、迷走神经丛和迷走神经节后神经元组成。近年来对狗的心脏进行研究表明:分布到窦房结的迷走神经结后神经元位于右肺静脉和左心房交接处的心外膜脂肪垫内(RPV),通常称为第一脂肪垫;分布到房室结的迷走神经结后神经元位于下腔静脉和左心房交接处的心外膜脂肪垫(IVC-LA), 通常称为第二脂肪垫;大部分分布到第一及第二脂肪垫的迷走神经首先经右肺动脉上方主动脉根部和上腔静脉中部的心外膜脂肪垫 (SVC-AO),通常称为第三脂肪垫,极少部分迷走神经纤维绕过第三脂肪垫直接连接到第一或第二脂肪垫或直接分布到到心房肌,因此, 第三脂肪垫是迷走神经节后纤维分布到心房、窦房结和房室结的第一站。迷走神经先分布到右房后再到左房,因此,当右房去神经可以导致左房部分去神经,但反过来则不可能。Adell和Randall的研究表明:左侧和右侧迷走神经投向窦房结和房室结的纤维分布路径不完全相同,左侧迷走神经投向窦房结和房室结的纤维分布路径较广泛,从右肺动脉至左上肺静脉之间穿入心肌,右侧迷走神经的投射纤维分布路径较窄,从右肺动脉至右上肺静脉之间穿入心肌。

      动物及人体标本研究证明肺静脉周围分布大量自主神经纤维。在人心脏的左房顶部和肺静脉周围广泛分布着大量无髓纤维末梢。 Schauerte等研究发现肺静脉内有迷走神经丛,刺激肺静脉内的神经丛能够诱发房颤。对心房神经丛深入研究显示 44%的神经元或神经丛位于肺静脉开口处,12%在肺静脉远端,其中12%的心房神经丛位于左肺静脉。最近也有人发现人类肺静脉壁中含有神经节细胞和大量神经纤维。我们的研究发现左侧肺静脉及右下肺静脉口部消融可以导致左心房局部去迷走神经,单一右上肺静脉隔离不但可以导致左心房(以冠状静脉窦远端为代表)去迷走神经效应,也可以引起右心房(以右心房游离壁及窦房结区域为代表)去迷走神经效应,提示肺静脉周围区域是迷走神经节后纤维分布到左房的重要组成部分。Nakagawa等最近通过心房内高频刺激观察迷走神经反射情况,发现发生迷走神经反射位点主要集中在肺静脉口部,提示肺静脉口部是迷走神经在心房内集中分布的主要区域。总之,肺静脉口周围的大量迷走神经节和迷走神经纤维,调节肺静脉血流、左心房压力和心率,影响心房肌的电生理特性。当肺静脉受到缺血,扩张或其他因素刺激时,肺静脉神经纤维空间分布和功能发生改变,这种空间分布的调整和功能的改变导致肌袖细胞电生理特征空间不均一性增加,可能是最终导致肺静脉源性心律失常发作的原因之一。

      3.肺静脉隔离对迷走神经及心房颤动易感性的影响

      由于肺静脉毗邻心外膜脂肪垫,而且, 肺静脉周围及肺静脉内分布着大量迷走神经纤维,因而,PVI可能导致心房去迷走神经及降低心房颤动易感性。早期的心律变异性分析显示局灶性肺静脉消融治疗房颤的过程中,心率短暂升高,心率变异性短暂下降,而在房间隔穿刺而没有肺静脉消融的对照组则无此变化。提示局灶性肺静脉内或肺静脉口部消融可以刺激迷走神经或导致不同程度的迷走神经损伤。Razavi等通过测量心房不应期及房颤易感窗口发现PVI可导致左房去迷走神经效应,并且降低迷走神经刺激下的房颤易感性。PVI导致的左房局部去迷走神经并不需要完全地隔离肺静脉。近期研究表明左心房内环肺静脉线性消融出现的去迷走神经效应可以使房颤消融的成功率明显增加 , 发生去迷走神经效应的位点大多位于左上肺静脉口与心房顶部连接的部位 ,左下肺静脉口外后下方,右下肺静脉口周围。对221例患者的回顾性分析表明术中发生去迷走神经效应的患者手术成功率明显增加。这些证据都说明迷走神经尤其是肺静脉周围的迷走神经丛在房颤的发生和维持中起着重要作用;PVI导致的心房去迷走神经效应可能是其去除房颤触发机制的重要原因之一;采用损伤更小、方法更简单的迷走神经脂肪垫消融可能会成为房颤治疗的新手段之一。

      在动物心房内膜模仿外科“迷宫术”进行线性消融,结果表明术后房颤诱发率降低,应用低强度颈部迷走神经干刺激及低浓度乙酰胆碱静脉点滴不能使房颤持续,而使用高强度迷走神经刺激及高浓度乙酰胆碱注射能够维持房颤,提示房内线性消融部分去迷走神经从而降低房颤诱发率。在犬的肺静脉口周围消融可引起左房去迷走神经反应,导致心房在迷走神经刺激时不应期缩短的程度降低,从而产生迷走神经刺激所致的房颤易感窗口减小。临床研究进一步阐明,围绕肺静脉进行消融过程中发生迷走反射的患者,在长期随访中,房颤复发率明显低于未发生迷走反射的患者。上述研究结果提示心房局部去迷走神经的方法可使房颤(至少部分迷走神经介导的房颤)得到治疗。

      由于迷走神经节前纤维集中分布于心房内三个脂肪垫,较少神经纤维跨过三个脂肪垫直接进入心房肌,因而,通过射频消融脂肪垫去除心房迷走神经并不困难。由此,近年来通过消融脂肪垫治疗房颤的研究较为活跃。通过胸腔镜进行心外膜消融能够降低迷走神经介导的房颤诱发率。在犬的心外膜应用苯酚及心内膜应用射频消融,结果表明射频消融脂肪垫去除心房迷走神经是切实可行的,并且心房去迷走神经后房颤诱发率明显下降。相似的心内膜脂肪垫消融治疗房颤的研究也同样表明消融术后,迷走神经刺激所致的心房不应期短缩程度明显降低,不应期离散指数明显减小,迷走神经刺激所诱发的房颤发生率明显下降。

      上述研究提示通过心房内脂肪垫消融可能为房颤(特别是迷走神经介导性房颤)提供新的介入治疗手段。但是,也有较少的相反观点的报告,需要引起临床医生的注意。心外膜应用苯酚消融能够导致心脏自主神经分布异质性增加,导致不应期离散度增加,引起房颤诱发率增高。单纯的右心房脂肪垫的消融可导致心房不应期离散度增加,房颤诱发率(特别在左心房进行诱发)增高,房颤易感性增加。提示心房内局部消融(如后间隔,房室结,肺静脉,上腔静脉等),由于比较靠近脂肪垫而导致心房局部去神经反射,引起心房神经纤维分布的不均一性增加,或由于局部去神经而产生心房对神经递质的超敏反应,从而,可能成为新的心律失常(特别是房颤)发生的物质基础。
4.结语

                                    


      如上图所示:肺静脉隔离既可以导致心房局部去迷走神经反应,也可以使部分房颤患者得到治愈(实线表示)。推测肺静脉隔离导致心房局部去迷走神经反应可能是其治疗房颤的机制之一。但是,通过直接去心房迷走神经能否根治房颤尚需进一步的研究(虚线表示)。

 


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