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DES的安全性问题从循证医学角度的展望以及真实世界的结果和使用建议

来源:www.ccheart.com.cn 作者: 2007-7-10
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摘要: 阜外心血管病医院 高立建 金辰 一、TCT会议对支架内血栓和安全性的重新评价 2006年10月22日在美国纽约开幕的TCT会议(Transcatheter Cardiovascular Therapeutics)呈现出精彩纷呈的讨论。药物洗脱支架(drug eluting stents,DES)安全性问题的讨论成为与会专家共同关注的焦点,同时也对目前部分介入医生由于ESC200......


阜外心血管病医院  高立建 金辰

一、TCT会议对支架内血栓和安全性的重新评价

      2006年10月22日在美国纽约开幕的TCT会议(Transcatheter Cardiovascular Therapeutics)呈现出精彩纷呈的讨论。药物洗脱支架(drug eluting stents,DES)安全性问题的讨论成为与会专家共同关注的焦点,同时也对目前部分介入医生由于ESC2006发表的支架内晚期血栓的原因引起的担忧予以澄清。

      首先Gregg W. Stone医生就大家关心的支架内晚期血栓的问题进行阐述,并对瑞典的Edoardo Camenzind医生在ESC2006上发表的关于17项随机临床试验的荟萃分析结果进行了解读,其总的死亡率、心源性死亡在DES和BMS(bare metal stents)之间没有差别,非心源性死亡BMS组优于DES组(p=0.08)。Gregg W. Stone就此发表了以下几点看法:

      1、无论是BMS还是DES,支架内晚期血栓的问题是肯定存在的;
      2、ESC2006关于支架内晚期血栓荟萃分析的结果是从已经公开发表的文献资料中经过统计学处  理得到的结论,是回顾性的荟萃分析,不是针对患者水平的原始资料的分析,不如前瞻性的荟萃分析得到的结论可靠;3、纳入荟萃分析的试验,其晚期血栓的定义标准不一致,而且人群也不同质,影响结果的可靠性。
      3、纳入荟萃分析的试验,其晚期血栓的定义标准不一致,而且人群也不同质,影响结果的可靠性。

      对DES和BMS晚期血栓的问题给出了Cypher和TAXUS支架分别与BMS的比较结果,前者包括RAVEL、SIRIUS、E-SIRIUS、C-SIRIUS试验,1,748例入选患者中BMS组与Cypher组分别为870例和878例,参考血管直径2.5-3.5mm,长度≤30mm;后者包括TAXUSⅠ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ试验,入选3,506例患者中BMS组1,757例,TAXUS组1,749例,参考血管直径2.25-4.0mm,长度≤46mm。从生产厂家获取这9个临床试验发生事件的病例获取其原始数据,直接由一位与试验无关的统计学专家进行分析。得到在支架植入后4年的随访DES与BMS相比,无支架内血栓事件发生率Cypher组(98.8% vs 99.4% ,p=0.200)、TAXUS组(98.7% vs 99.1%,p=0.29),无全因死亡事件上Cypher组(93.3% vs 94.8% ,p=0.19)、TAXUS组(93.4% vs 93.9%,p=0.70),无心源性死亡事件上Cypher组(96.5% vs 97.4%, p=0.32)、TAXUS组(97.0 vs 97.6%,p=0.52),无非心源性死亡事件Cypher组(96.7% vs 97.3%,p=0.40)、TAXUS组(96.3% vs 96.2%,p=0.96),无心肌梗死事件Cypher组(93.6% vs 93.8%,p=0.86)、TAXUS组(93.0% vs 93.7%, p=0.64),无死亡或心肌梗死事件Cypher组(88.4% vs 89.7%,p=0.39)、TAXUS组(87.6% vs 88.2%,p=0.77),均无统计学上的差别;免于靶血管重建率上Cypher组(92.2% vs 76.4%,p<0.0001)、TAXUS组(89.9% vs 80.0%,p<0.0001) 均达到统计学差异。从TAXUSⅡ,Ⅳ,Ⅴ,Ⅵ入选的病例4年随访的亚组荟萃分析和BMS组相比,TAXUS组各种原因的免于靶血管重建率(10.3% vs 20.3%,p<0.0001)有统计学上的差别。虽然从TCT2006与ESC2006得到的结论不一致,从统计方法学前者得到的结论更为可靠,但是还要注意的是前者入选的是相对低危的患者。

      对DES降低再狭窄与晚期支架内血栓问题给出的解释是:与BMS相比,DES仅轻微增加支架内血栓的发生。那么为什么死亡率和心肌梗死发生率在两组相似?可能的原因是DES减少再狭窄的有益效应与支架内血栓导致这些危险作用相互抵消,表现为死亡率和心肌梗死发生率在二者间没有差别。

      TAXUS支架和BMS比较的系列试验研究中分别入选1,718和1,727例患者,支架内血栓发生率前者较后者增加0.4%,支架内血栓相关的死亡(15% vs 21%);支架内血栓相关的非致命性心肌梗死(80% vs 64%)。7天内TLR相关事件:BMS组290例,其中1例死亡,非致命性心肌梗死10例(TLR前后各有5例);TAXUS组135例,没有死亡,非致命性心肌梗死4例(TLR前后各有2例)。二者TLR相关死亡危险为0.3% vs 0%,TLR相关的非致命性MI是3.4% vs 3.0%,由于缺血所致的靶血管重建TAXUS组降低了53%。靶血管重建和支架内血栓所致的死亡和心肌梗死,BMS组死亡4例、MI  21例,DES组死亡3例、MI 23例,其中支架内血栓两组分别为14例和20例;1年时由于靶血管重建和支架内血栓所致的死亡或心肌梗死,BMS组20例,DES组13例,其中支架内血栓两组各12例;1年后由于靶血管重建和支架内血栓所致的死亡和心肌梗死,BMS组死亡或者MI  3例,DES组死亡或者MI  10例,其中支架内血栓两组分别为2例和10例。Milan/Siegburg 的一项研究,植入DES后在9.3±5.6m时,支架内血栓的主要原因是过早停用氯吡格雷。在美国19个医疗中心进行的PREMIER注册研究入选了500名行急诊PCI的AMI患者,30天时68例(13.6%)自己停服噻烯吡啶类药物,停药和不停药的患者相比,1年的死亡率为7.5% vs 0.7%(p<0.0001)。这些说明了过早停用氯吡格雷是支架内血栓和患者死亡的一个重要的原因。

二、支架内血栓事件和氯吡格雷服用时间的问题

      根据现有的循证医学证据停用氯吡格雷是支架内血栓的首要原因,大部分医生建议长期(目前建议12个月)应用阿斯匹林和氯吡格雷抗血小板治疗,但是持反对意见的专家观点是:

      1、服用氯吡格雷1年的费用为1,400美元,那么全球100万患者每年就要为一种药物花费1,400万美元;
      2、长期服用氯吡格雷,会影响到其他有价值的操作和检查,比如结肠镜筛选检查;
      3、长期服用氯吡格雷的安全性问题,CURE(12,563例,随访1年)、CREDO(2,116例,随访1年)、CHARISMA(15,603例,随访2.5年),比较了阿司匹林+安慰剂和阿司匹林+氯吡格雷对出血的副作用的不同,CURE和CHARISMA结果显示合用氯吡格雷组明显增加了出血的副作用,分别为3.7% vs 2.7%(p=0.001),3.8% vs 2.6%(p<0.001),CREDO 为8.8% vs 6.7%(p=0.07);
      4、Milan 支架内血栓试验显示联合阿司匹林和氯吡格雷支架内血栓事件明显减少。

三、根据循证医学证据推荐DES的最新应用指南

      CRF2006年根据循证医学证据推荐DES的应用指南如下:
      冠脉内新生病变参考血管直径2.25-4.0mm, 长度≤30mm Cypher支架 Ⅰ类适应证 证据级别水平A;
      参考血管直径2.25-4.0mm, 长度≤46mm TAXUS支架 Ⅰ类适应证 证据级别水平A。
     
      Ⅰ类适应证
     
      1.BMS的ISR(和PTCA或者冠脉内放射治疗比较)证据级别水平A
      2.慢性完全闭塞病变 证据级别水平B
 
      Ⅱ类适应证

      Ⅱa类适应证

      1.分叉病变(主支植入药物支架加边支PTCA或仅在必要时植入DES) 证据级别水平B
      2.主动脉-冠脉开口处病变 证据级别水平B
      3.多支血管病变(大多为非复杂病变)证据级别水平B
      4.大隐静脉桥病变 证据级别水平B
      5.预计植入双药物支架的分叉病变(主支和分支口部均受累,且分支直径≥2.5mm)证据级别水平C
      6.用DES治疗DES支架内再狭窄(选用什么种类DES?)证据级别水平C

      Ⅱb类适应证

      1.常规分叉病变(T支架术、对吻支架术(V型支架术)、culotte支架术或者边支crush支架术) 证据级别水平B
      2.超长病变(全金属夹克化)证据级别水平B
      3.无保护左主干 证据级别水平B
      4.多支血管病变(复杂并且弥漫,尤其合并糖尿病患者) 证据级别水平B
      5.急性心肌梗死 证据级别水平B
      6.冠脉内放射治疗支架内再狭窄失败后(如果不能选择外科)证据级别水平B

      药物洗脱支架更多的复杂的未被批准的指征:

      1.非常小的血管
      2.慢性闭塞病变
      3.分叉病变
      4.左主干病变
      5.支架内再狭窄
      6.多支血管病变
      7.大隐静脉桥病变
      8.急性心肌梗死

四、DES有效性和安全性问题值得思考

      1、在现有的资料显示药物支架植入的前4年里,每年比BMS多增加0.2%-0.4%的晚期血栓发生率;
      2、根据现有的病人水平的荟萃分析,累计心源性死亡和心肌梗死(晚期血栓的结果)没有明显增加(但是更多的资料,尤其是“真实世界”中的病例);
      3、DES在减少再狭窄方面的突破性进展提高了冠心病病人的生活质量,不应该因其低的事件发生率(如晚发血栓)而影响使用;
      4、没有确切的资料显示Cypher和TAXUS早期或迟发支架内血栓有差别;
      5、引起晚发血栓的原因是多因素的,要在操作细节上给予更多关注,但是事件的主要原因可能是由于对DES生物反应(药物/聚合物);
      6、所有应用DES的患者延长抗血小板治疗(1年),对于高危疾病的患者可能需要应用更长时间;
      7、如果不能长时间抗血小板治疗,BMS优先于DES选择(如计划外科手术,顺应性差等等);
      8、DES在说明书以外的潜在的危险和益处在大规模随机临床对照试验完成前需要认真考虑;
      9、安全的DES使用需要找出早期和晚发支架内血栓的发生原因,进而提高支架设计方案(包括改变生物活性表面、药物载体、药物释放方式以及病人相关的因素)。
TCT2006在循证医学证据的指导下,对于药物洗脱支架的选择和使用中可能出现的问题给了我们一个更为科学的解释,而对于药物洗脱支架的晚期血栓问题还需要更多的循证医学证据,现在我们下任何结论还为时过早。


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