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药物洗脱支架术后支架内血栓和抗血小板药物的应用

来源:www.ccheart.com.cn 作者: 2007-7-10
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摘要: 复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所 钱菊英 葛均波 药物洗脱支架(DES)诞生己经有5年多时间了,估计全球已有600万名冠心病患者接受了DES植入术。与裸金属支架(BMS)相比,DES通过抑制内膜的增生明显降低了支架内再狭窄的发生和以靶病变(或靶血管)血运重建为主的主要不良心脏事件的发生率。但DES的长期安......


复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所 钱菊英 葛均波

      药物洗脱支架(DES)诞生己经有5年多时间了,估计全球已有600万名冠心病患者接受了DES植入术。与裸金属支架(BMS)相比,DES通过抑制内膜的增生明显降低了支架内再狭窄的发生和以靶病变(或靶血管)血运重建为主的主要不良心脏事件的发生率。但DES的长期安全性也受到了关注,人们尤其担心植入DES后可能因支架内皮化的延迟而增加晚期支架内血栓的发生,因为一旦发生支架内血栓可导致患者死亡、心肌梗死等严重后果。有关DES的安全性也成为2006年欧洲WCC/ESC和美国TCT会议上讨论的热点。如何选择合适的适应症、改进支架植入技术和合理使用抗血小板药物从而在DES的临床应用中获得最大的效益/风险比是介入心脏病工作者应该关注的问题。另外,研制新一代的DES,如更合适的药物类型和浓度,采用生物相容性更佳或生物可降解的涂层等,可能会进一步提高DES的长期安全性。

一、支架内血栓的定义

      根据支架植入术后至血栓发生的时间,以往一般将支架内血栓分为急性(<24小时)、亚急性(1~30天)和晚期(>30天)血栓。由于在DES植入术后,有些支架内血栓发生在术后1年以后,因此目前将DES植入术后的支架内血栓分为急性(<24小时)、亚急性(24小时~30天)、晚期(31天~1年)和非常晚期(very late)(>1年)血栓,也有将1年以后的血栓称为迟发晚期(late late)血栓。相对于晚期和非常晚期血栓,将急性和亚急性血栓称为早期血栓。

      不同研究对支架内血栓的定义有很大的不同,从而影响了研究之间的比较。在临床上,采用严格的定义(如造影或尸解病理证实)必然会低估支架内血栓的实际发生率,为了便于统一和比较,由美国和欧洲学者组成的学术研究联盟(Academic Research Consortium, ARC)提出了支架内血栓的扩展定义,将支架内血栓分为明确的(definite/confirmed)、很可能的(probable)和可能的(possible)三类。具体标准如下:

      (一)明确的支架内血栓:临床出现急性冠状动脉综合征症状且伴有尸体解剖或造影明确的支架内血栓。必须同时符合两个条件:1、具有急性冠状动脉综合征的下列表现之一:(a)新出现的静息缺血症状(典型的心绞痛持续>20min);(b)新出现的缺血性ECG改变提示急性缺血的发生;(c)典型的心脏标志物的升高(CK值>正常上限的2倍)和降低。2、尸解证实的支架内血栓或造影明确的血栓,TIMI血流可以为:(a)0级,伴有支架内或支架近端和远端5mm内血栓形成造成的闭塞;或(b) 1,2,3级,伴有支架内或支架近端和远端5mm内血栓形成。如果仅为偶尔造影发现的支架内闭塞,但没有临床症状(隐匿性或无症状性血栓),不诊断为明确的支架内血栓。

      (二)很可能的支架内血栓:有下列情况时考虑为很可能的支架内血栓:1、任何30天内发生的不明原因的死亡;2、无论术后何时发生的植入支架的冠脉供应区域内与明确的心肌缺血相关的任何心肌梗死,而没有明显的其他原因,未经造影证实支架内血栓。

      (三)可能的支架内血栓:30天后发生的任何不明原因的死亡。

二、DES支架内血栓的发生率
 
      早期公布的来自目前临床上使用最多的雷帕霉素洗脱支架(SES,CYPHER)和紫杉醇药物支架(PES,TAXUS)的临床研究结果显示,与BMS相比,DES没有增加支架内血栓形成的发生率(表1),e-CYPHER注册资料对15,000名SES植入患者的随访发现SES内血栓的发生率为0.88%,其中急性0.13%、亚急性0.61%、晚期血栓0.14%,与BMS血栓发生率0.5%~1.9%相比没有明显增加(表1)。

     



      有研究比较了不同DES之间血栓的发生率,其中REALITY研究入选1,353例患者,随机分入CYPHER和TAXUS组,在一个月内急性与亚急性血栓的发生率分别为0.4%和1.8%,TAXUS组为CYPHER的四倍多(P=0.0196),这是第一个显示两种药物洗脱支架安全性有明显不同的临床试验,但由于TAXUS组中1例发生支架内血栓的病例随机分组应植入CYPHER支架,而结果植入的是TAXUS支架,研究者未说明具体原因,因此此项研究的结果也引起了一定的争议。但在SIRTAX研究中,将1,012名患者随机分入CYPHER组和TAXUS组,9个月后支架内血栓的发生率分别为2.0%与1.6%,并没有统计学差异,与REALITY中TAXUS组支架内血栓发生率明显增高不同。Moreno等对十个DES与BMS的随机临床对照试验进行了荟萃分析,发现雷帕霉素与紫杉醇药物洗脱支架的支架内血栓的发生率分别为0.57%和0.58%(P=1.0),没有统计学差异。因此有关两种药物洗脱支架血栓形成的差异还存在争议,需要更多大规模临床研究去证实。

      2006年WCC/ESC的会议上Dr. Edoardo Camenzind公布的荟萃研究结果,分析了第一代的DES(SES与PES)和BMS对照研究的结果,有关SES的研究包括RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS和C-SIRIUS,有关PES的研究有TAXUS II, IV, V和VI,分别为878例SES比870例BMS和1,685例PES比1,672例BMS。结果显示在4年的随访中,死亡和Q波心肌梗死的发生率在SES的研究中为SES 6.3%比BMS 3.9%(p=0.03),在PES的研究中为PES 2.6%比BMS 2.3%(P=0.68)。有研究者指出其用于荟萃分析引用的资料不完整,RAVEL研究为随访4年的结果,而SIRIUS, E-SIRIUS和C-SIRIUS均为随访3年的结果。从CYPHER的生产厂家J&J Cordis提供的资料来看,对4项研究全部随访4年的结果显示,SES和BMS组之间所有死亡的发生率的差异没有统计学意义(SES 6.5%比BMS 5.1%,p=0.22),包括Q波和非Q波在内的所有心肌梗死的发生率两组之间的差异也并没有统计学意义(SES 6.3%比BMS 6.1%,p=0.92)。

      TCT2006上公布的信息分析了来自9项随机双盲对照研究随访4年的资料,其中有关CYPHER支架为4项研究(RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS, C-SIRIUS4,SES组870例,BMS组878例),有关TAXUS为5项研究(TAXUS I, II, IV, V,VI, PES 组 1,749例,BMS组1,757例),结果显示4年的无心源性死亡生存率、无心肌梗死生存率或无死亡/心肌梗死生存率,DES组和BMS组的差异均没有统计学意义,但是DES术后1年以后发生的支架内血栓事件可能高于BMS,CYPHER研究中为SES组的5例比BMS组的0例(p=0.025),TAXUS研究中为PES组的9例比BMS组的2例(p=0.033)。ACC2006上报道的BASKET-LATE研究也显示,在6个月以后停用氯吡格雷的病人中,6-18个月的随访期间DES组的死亡或心肌梗死发生率高于BMS组(DES组4.9%比BMS组1.3%,p=0.01)。以上的这些研究结果提示DES组的晚期或非常晚期支架内血栓事件发生率可能会较BMS升高,值得引起人们的高度关注。

三、支架内血栓形成的影响因素

      必需指出的是,支架内血栓形成的因素是多方面的,包括病人的临床因素、支架释放技术和药物使用等。

      (一)临床因素 不稳定性心绞痛和急性心肌梗死等急性冠状动脉综合征状态下,斑块破裂、血小板激活、体内促凝物质释放增加;急性期阿司匹林和氯吡格雷应用不充分等都是支架内血栓形成的原因;左心功能不全导致的冠状动脉血流不畅等影响支架内血栓的形成;糖尿病、慢性肾功能不全者为DES支架内血栓的危险因素。

      (二)支架释放技术 支架扩张不充分和支架未完全覆盖病变,尤其是未能覆盖夹层等,可使血小板激活而形成支架内血栓;多支架置入、介入治疗前病变血管存在血栓、支架覆盖了分支血管的开口等也是支架内血栓形成的预测因素。支架长度也可能与DES支架血栓形成有关,Moreno等对11项药物洗脱支架的临床试验进行荟萃分析,结果显示支架内血栓发生率与病变长度无关,但与支架的长度有关,即支架越长,血栓形成发生率越高(r=0.584; p=0.022),并且与支架和病变长度之比有关,该值越大,血栓形成发生率越高 (r=0.526; p=0.097),并随着支架植入的数量而增加(r=0.584;p=0.059)。

      (三)药物因素 在普遍采用高压扩张使支架充分扩张并贴壁良好,加上阿司匹林和以噻氯匹定为主的抗血小板药物联合应用后,BMS支架内血栓的发生率大大下降。而在DES广泛应用于临床后,因为DES延长了支架内皮化的时间可能导致支架内血栓形成,抗血小板治疗更加引起了介入治疗医生的重视。理想的抗血小板治疗是阿司匹林加噻氯匹定或氯吡格雷合用,虽然还不清楚最佳的抗血小板治疗期限,但目前通常建议支架植入术后服用3-6个月甚至更长的联合抗血小板治疗。如果由于以上的药物过敏或需要手术等其他原因不能服用时,发生支架内血栓的几率会明显增加。2004年,McFadden等报道了4例DES植入后冠脉造影证实晚期血栓形成的病例, 其中两例是PES(分别术后343天和443天),另两例为SES(术后335天和375天),四例均是在由于手术等各种原因停用包括阿司匹林在内的抗血小板治疗后短期内发生的(分别在停用抗血小板治疗后4、5、7、14天后发生),其中两例患者是在植入DES同时在另外的血管内植入了BMS,造影显示在DES支架内血栓形成的同时,植入BMS的血管仍然是通畅的。

四、DES后支架内血栓的处理对策

      DES植入后的血栓形成与支架植入的机械因素及停用抗血小板治疗有密切关系,因此预防药物支架内血栓形成应该注意以下几方面。
 
      (一)改良支架释放技术
      通过最佳的支架释放技术可以减少支架血栓发生。首先在植入药物洗脱支架时必须选择合适大小的支架,支架定位准确,必须充分覆盖整个病变,并使支架覆盖至少超过病变两端1~2mm;有时需要高压充盈球囊, 用较高的压力,使支架充分扩张和贴壁良好,另外利用血管内超声指导可能有利于确定最佳的支架释放技术。
      
      (二)应用抗血小板治疗时应注意下面几个问题
      首先,要在植入支架前评价病人的潜在病症。若病人存在需要停止抗血小板药物的手术治疗的疾病时, BMS可能是首选。如果在植入DES后需要行择期手术,最好在PCI术后应用抗血小板治疗1年或更长时间后再施行。

      其次,适当延长双重抗小板药物的使用时间。尽管2004年美国ACCP指南推荐在冠脉病变植入雷帕霉素药物支架后联合阿司匹林和氯吡格雷2-3个月,在植入紫杉醇药物支架后应用6个月,但临床实践中往往使用的时间达到6个月至1年,对已有研究显示支架内血栓发生率增加的情况如肾功能不全、植入长支架、分叉病变、糖尿病的患者,或重要部位如左主干病变患者,以及有动脉瘤或晚期贴壁不良的患者,延长抗血小板药物治疗的时间可能会降低支架内血栓的发生率,有些学者提出可以使用1年。但实际上,非常晚期的支架内血栓可以在1年以后甚至更晚期发生,因此有些患者可能需要长期服用,而部分患者可能3-6个月的时间就足够了,关键是如何在没有临床症状的DES术后患者中识别这些高危患者,该如何合理使用抗血小板药,需要服用多长时间以及长期服用是否会增加出血的风险。因此我们还需要更多临床试验来确定支架植入后氯吡格雷的治疗时间及合理的抗血小板治疗方案。

      2006年TCT上公布了几项刚启动或正在进行中的有关支架内血栓的临床研究,其中STENT研究计划入选10,000例患者,评价这些患者对阿司匹林和氯吡格雷的反应性及其随访2-5年的支架内血栓事件,E-select注册研究和INSIGHT随机研究计划入选共30,000例患者,观察标准和延长双重抗血小板药物时间两组的不同效果,PROTECT研究计划入选8,000例患者,比较 Endeavor和CYPHER两种不同支架之间的支架内血栓发生率。这些研究的结果有望为我们解答一些问题,如:患者对抗血小板药物的不同反应是否影响支架内血栓的形成?延长抗血小板药物治疗是否能降低支架内血栓的发生率?不同的药物支架之间血栓的发生率是否有不同?

      (三)新型DES的研制  
      改变药物的浓度和释放方式,新型药物的开发(如选择性作用于平滑肌),生物相容性更好的涂层或生物可降解涂层,以及可降解支架等均可能成为降低支架内血栓形成的研究方向。


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