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血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床研究及应用

来源:www.ccheart.com.cn 作者: 2007-7-10
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摘要: 阜外心血管病医院 杨伟宪 一、血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂的作用机理 在血栓形成过程中,血小板首先在血管壁损伤部位黏附、激活,然后通过纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合,使相邻的血小板连在一起,这是血小板聚集的共同最后通路。血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂通过阻断纤维蛋白原与GPIIb/IIIa受体结合,抑制血......


阜外心血管病医院 杨伟宪

一、血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂的作用机理

      在血栓形成过程中,血小板首先在血管壁损伤部位黏附、激活,然后通过纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合,使相邻的血小板连在一起,这是血小板聚集的共同最后通路。血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂通过阻断纤维蛋白原与GPIIb/IIIa受体结合,抑制血小板的聚集,被认为是目前最强的抗血小板聚集的药物。

二、目前的GPIIb/IIIa受体拮抗剂依据化学结构的不同可分为三类

      1.单克隆抗体,Abciximab(阿昔单抗),是最早应用于临床的GPIIb/IIIa受体拮抗剂,是GPIIb/IIIa受体的单克隆抗体,通过占据受体的位置而阻断血小板聚集反应。

      2.肽类抑制剂,Eptifibatide(埃替非巴肽),是一类含有GPIIb/IIIa受体识别序列的低分子多肽。

      3.非肽类抑制剂,静脉的Tirofiban(替罗非班),是肽衍生物,其药理性质与埃替非巴肽相似。口服非肽类抑制剂,Xemilofiban、Orbofiban、Rocifiban、Sibrafiban、Lefradafiban、但试验结果均以失败告终。

      目前北美已经批准使用的静脉GPIIb/IIIa受体拮抗剂为前三种,而国内只有盐酸替罗非班(欣维宁)被批准应用于临床。

三、临床应用

      围绕GPIIb/IIIa受体拮抗剂在ACS和PCI患者的临床应用,已经有大量的临床试验。

(一)急性冠状动脉综合征(ACS)

      ACS发生机制包括血栓形成、冠状动脉痉挛、斑块破裂进展,而90%以上与血栓形成有关。血小板在ACS的发病中起重要作用,抗血小板治疗是ACS治疗的不可或缺的重要组成部分。已经有大量循证医学研究证实血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂能显著改善ACS和PCI患者的临床预后。

      ACS包括ST段抬高的心肌梗死(STEMI)、非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)和不稳定心绞痛(UA)。

1、UA/NSTEMI

      2002年ACC/AHA关于 UA/NSTEMI的指南:I类:对于准备行心导管检查和PCI的患者,除使用阿斯匹林和普通肝素外,还应当使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂。也可在PCI开始之前使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂(证据A级);IIa类:对于持续性缺血,肌钙蛋白升高的患者,或不准备做有创治疗但有其他高危表现的患者(血清肌钙蛋白升高、缺血性ST段改变、正在发生缺血的患者等),除使用阿斯匹林和普通肝素外,还应当使用Eptifibatide 或Tirofiban(证据A级)。

      2002年ESC 对于非持续性ST段抬高ACS的指南:对于临床表现怀疑ACS的患者进行体检、ECG检查及抽血化验,并按照以下流程处理(如下图):

      其中高危患者:反复发作缺血胸痛,ST段动态改变(ST段下移或一过性抬高),梗死后早期的不稳定心绞痛,肌钙蛋白水平升高,糖尿病,血液动力学不稳定,严重心律失常(室颤,室速)。

      低危患者:观察期间无反复发作胸痛,无肌钙蛋白升高或可视的血栓形成,无ST段下移,T波低平或倒置,正常ECG,第二次(6-12小时)肌钙蛋白测定仍然阴性。

       等待和准备冠状动脉造影时,应连续应用低分子肝素(LMWH),造影开始及结束后,应开始并持续使用血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂Abciximab 12小时或Tirofiban, Eptifibatide 24小时。

      ACCP-7对NSTE ACS 治疗建议:NSTE ACS的中、高危患者早期治疗,在应用阿司匹林及肝素基础上,加用Eptifibatide 或Tirofiban(1A级);同时应用氯吡格雷的中、高危患者,早期加用Eptifibatide 或Tirofiban(2A级)。

      2004年ESC对于非ST抬高ACS抗血小板药物治疗建议:不伴有ST段抬高的ACS, 行PCI治疗, 建议围手术期静脉应用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂 (证据1A);未行PCI治疗, 建议静脉应用Eptifibatide 或Tirofiban (证据2A)。

        综上所述,当ACS时,对于准备行PCI的患者建议在介入治疗前和介入治疗后12-24小时内使用血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂,而不准备行PCI的患者,只建议在高危患者使用,而非常规使用。另外,很重要的是要根据患者的具体情况,权衡利弊,尽量避免或减少增加患者出血的风险。

2、STEMI

      最初,许多溶栓联合血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床试验采用了全剂量,结果再灌注率提高,但是出血风险明显增加。后来的临床试验采用了部分剂量溶栓药和血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂合用,虽然开通率增加,死亡率减少,再梗死率下降,但出血仍显著高于单纯溶栓组,因此仍应慎重考虑联合用药方案,特别是年龄大于75岁的患者。

      关于STEMI进行急诊PCI是否应用血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂仍存在争议,具体内容在下面有关PCI术应用血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂中详述。

      PCI造成血管壁内皮损伤,凝血酶和血小板激活,是PCI围手术期血栓形成的关键环节。PCI术后血栓形成可导致死亡或心梗等严重后果,临床死亡率极高。因此强化抗血小板治疗,预防血栓事件成为目前心脏介入医生关注的热点。联合应用静脉GPIIb/IIIa受体拮抗剂具有多重防治作用,对保障PCI术后长期疗效至关重要。

      ACCP-7  PCI抗栓治疗建议:对于中高危的NSTEMI/UA病人,建议在PCI之前尽可能开始使用GPIIb/IIIa拮抗剂(Eptifibatide 或Tirofiban)(证据1A);对于正接受Tirofiban治疗的NSTEMI/UA病人,建议PCI应在静脉点滴Tirofiban4小时后进行(证据2C)。

      2004年ACC/AHA 对STEMI治疗指南:(Executive Summary Circulation July 13, 2004)异化PCI(在胸痛发作12小时内,在初始溶栓和/或GPIIb/IIIa拮抗剂后进行PCI术)合用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂治疗:IIb级:1.合用Abciximab和半量Reteplase或 Tenecteplase可能被认为能预防再梗死(证据水平:A)和STEMI的其他并发症,在选择性患者中:前壁心肌梗死,年龄小于75岁,无出血危险因素。在两个再灌注的临床试验中,预防再梗死不等于对30天或1年的生存率有益(证据水平:B)。2.合用Abciximab和半量Reteplase或 Tenecteplase可能被认为能预防再梗死和STEMI的其他并发症,在选择性患者中:前壁心肌梗死,年龄小于75岁,无出血危险因素的拟造影和PCI的患者(证据水平:C)。III级:合用Abciximab和半量Reteplase或 Tenecteplase不能用于年龄超过75岁,因为可能增加ICH的危险。

(二)经皮冠脉介入治疗(PCI)

      2005年ESC 关于PCI的指南:(European Heart Journal,2005,26, 804–847)

 1、GP IIb/IIIa受体拮抗剂在稳定心绞痛PCI的应用

      ISAR-REACT研究在215例冠心病低危人群组,排除了ACS、胰岛素依赖的糖尿病、可视血栓,进行了Abciximab和安慰剂的随机对照研究,Abciximab在低危患者进行选择性支架植入术组没有到达最初的设计终点(表2)。尽管回顾性分析EPISTENT在对246例糖尿病患者中稳定性和不稳定性冠心病患者的研究提示Abciximab在支架组有利于患者预后;ISAR-SWEET研究却不能证实这一观点。在247例低危稳定冠心病,排除了ACS和可视血栓的患者进行PCI术,但由于GP IIb/IIIa 受体拮抗剂显著增加出血的并发症和费用,不能作为术前的常规用药。一项荟萃分析纳入了PCI术常规使用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂的20,186例患者,另一项荟萃分析纳入了非急性冠状动脉疾病患者进行支架植入术的8,004例患者,提示GP IIb/IIIa 受体拮抗剂可能降低死亡率,但是对于稳定的冠心病患者PCI术常规使用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂仍应当因患者而异。无论何时,使用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂出现并发症的危险性都要高于稳定冠心病的平均危险性。GP IIb/IIIa 受体拮抗剂对于不稳定的病变、接近或已经完全闭塞的血管病变、可视血栓、或无/慢血流现象、以及复杂的介入治疗还是有帮助(IIa C)。

2、GP IIb/IIIa 受体拮抗剂在 NSTE-ACS患者 PCI中的应用

      在NSTE-ACS高危患者如急性血栓并发症进行PCI术均建议使用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂。介入治疗前短暂使用Abciximab较安慰剂组显著减少急性缺血并发症的危险(CAPTURE,EPIC, EPILOG, EPISTENT)。尽管这些研究是“PCI研究”。应当指出,EPILOG研究中支架植入是排除条件,CAPTURE试验中支架植入的比例很低7.6%,而EPIC更低,低于2%。EPISTENT试验中43% 的患者有稳定心绞痛,ERASER 中拟接受支架治疗的患者排除了冠状动脉内血栓。ESPRIT,IMPACT-II的回顾性亚组人群使用Eptifibatide也得出相似结论,尽管RESTORE试验证明Tirofiban 效果要差一些。PEACE试验指出Eptifibatide在NSTEMI的抗血小板效果优于阿司匹林和氯吡格雷。然而,EARLY研究表明在PCI率较低的急诊室早期使用Eptifibatide,不能改变NSTEACS患者心肌梗死范围的血清学测量值。在TARGET研究中,266,267例进行了PCI的患者进行了Abciximab和Tirofiban的直接对比,表明在高危人群亚组Tirofiban的效果略差。在一级终点,包括30天时死亡,非致死性心肌梗死,或急性靶血管血运重建率在Tirofiban组显著高于Abciximab组(7.6%比6.0%),6月时两组间未再见有显著性差异。推测可能与Tirofiban的弹丸剂量较低有关,如果增加剂量2~2.5倍可能克服这一弱点。TENACITY研究较TARGET研究使用的Tirofiban的弹丸剂量高些,并与Abciximab做了头对头的比较。对于同期进行PCI术的患者,ESC Guidelinesinhibitor试验将评价诊断性造影前或PCI前在导管室内应用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂的作用,实验设计包括高危的NSTE-ACS患者,所有拟行PCI的患者都计划植入支架。从目前的试验结果看,对于患者首次到达医院行诊断性造影前使用Abciximab和Tirofiban均明确有益。对非支架植入患者,入院后24小时内在诊断性造影和择期PCI期间,Abciximab有效。当非选择性UA/NSTEMI患者不计划行PCI时,Abciximab无益处。

      Abciximab实际上对于非介入治疗的患者不是必须的。如果高危的NSTE-ACS患者在2.5小时内不能进行心导管检查, Tirofiban或Eptifibatide应当开始应用。如果拟在2.5小时内进行心导管检查,GP IIb/IIIa 受体拮抗剂可以延期使用,Abciximab和Eptifibatide可以在导管室中开始使用。通常,在PCI术后Abciximab持续使用12小时,Eptifibatide持续使用16小时。对于NSTE-ACS计划和实施PCI的患者,建议应用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂:1C。

3、GP IIb/IIIa 受体拮抗剂在STE-ACS(STEMI)患者PCI中的应用。

      与NSTE-ACS比较,Tirofiban和Eptifibatide在STEMI患者的经验要少些。Abciximab有5个随机、对照试验(RAPPORT, ISAR-2,CADILLAC,ADMIRAL,和ACE)与急诊PCI相关。最近的荟萃分析包括了小部分补救性PCI,得出的结论是Abciximab作为PCI的辅助治疗可降低STEMI6月后的死亡率TVR和MACE。Abciximab在接受冠状动脉支架治疗的STEMI患者的远期益处需要更多的研究。急诊PCI使用Abciximab:IIa A。

      最近报道的269例AMI患者进行了急诊PCI的研究中,107例(40%)接受了GP IIb/IIIa 受体拮抗剂治疗,结果似乎该组的心衰发生率偏高(13%比6.2%,P=0.052),LVEF偏低(44%比48%,P=0.051)。与未用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂治疗组比,两组的冠脉病变情况相似,支架植入率均为80%。手术成功率高且两组间无显著差异。在3年的死亡率比较中,GP IIb/IIIa 受体拮抗剂治疗组1.9%,对照组15%(LOG值P=0.0005)。分析表明GP IIb/IIIa 受体拮抗剂治疗与远期死亡率显著降低独立相关(HR0.159;CI0.034-0.729,P=0.018)。对于AMI进行急诊PCI中使用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂对住院期间的病死率和死亡率没有显著性影响,而远期效应仍有争论。部分研究结果显示,AMI进行急诊PCI中使用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂能够减少术后30天或6月的死亡率,另外一些研究结果表明并没有影响。在更长些时间的随访中,Abciximab也有两种结果。近期的一项荟萃分析表明Abciximab能降低6-12月的死亡率。

      2005年的ADMIRAL( The Abciximab Before Direct Angioplasty and Stenting in Myocardial Infarction Regarding Acuteand Long-term Follow-up )研究结果显示,STEMI患者急诊PCI治疗,149例使用Abciximab (弹丸0.25 mg/kg , 之后12 h静脉注射0.125 mg/kg / min) ,151例使用安慰剂,随访3年后显示治疗组全因死亡率较对照组绝对下降3.1%,相对下降25%,死亡和再梗死率绝对下降5.1%,相对下降30%,再缺血发生率显著降低(从21.7 %减少到 11.5%)。

四、 结束语

      对于GP IIb/IIIa 受体拮抗剂的临床研究仍在不断进行当中,除了其在ACS和PCI中的抗血小板作用外,还在其预防无再流,改善组织灌注,抗炎作用等方面进行研究。相信在临床应用方面还会有新的进展。

      目前国内对于GP IIb/IIIa 受体拮抗剂的使用及相关临床研究的报道不多,亦缺乏规范的治疗方案及较大规模的临床试验,希望不久的将来会有更多的国内报道和用药指南出现。


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