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碱性成纤维细胞生长因子及其对神经组织的生物学效应

来源:中华显微外科杂志 作者:汪华侨庞水发 2004-10-14
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摘要: 早在1940年,Hoftman等在脑和垂体的抽提物中发现一种能够促进成纤维细胞生长的物质。1974年该物被分离纯化,并命名为成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)。6),则称为碱性FGF(bFGF)。aFGF和bFGF与后发现的int-2、FGF-5、角质细胞生长因子(KGF/FGF-7)、hst-1/kfgf、FGF-6基因表达产物……共9个成员......


  早在1940年,Hoftman等在脑和垂体的抽提物中发现一种能够促进成纤维细胞生长的物质。1974年该物被分离纯化,并命名为成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)。接着,人们又分离出一种与之高度同源的物质,由于它含有较多的酸性氨基酸碱基,等电点为酸性(5.6),故命名为酸性FGF(aFGF)。先发现的FGF因对酸和热敏感,等电点呈碱性(9.6),则称为碱性FGF(bFGF)。aFGF和bFGF与后发现的int-2、FGF-5、角质细胞生长因子(KGF/FGF-7)、hst-1/kfgf、FGF-6基因表达产物……共9个成员组成FGF家族〔1,2〕。随着bFGF的高度纯化(Bohlen,1984)、测序(Esch,1985,Simpson,1987)和DNA克隆成功(Araham,1986,Gospodarowicz,1984)引入肝素-琼脂糖亲和层析提纯bFGF,可得到纯度达90%以上,由此bFGF研究进入了新阶段。现今资料表明,bFGF的生物学作用极其广泛,它在血管形成、促进创伤愈合与组织修复、促进组织再生和神经组织生长发育过程中起着十分重要的作用。现就bFGF的一般性质、分布、对神经组织的作用和机制以及临床应用前景等作一综述,以促进bFGF的开发和临床应用。

     一、bFGF的一般性质

  bFGF是含155个氨基酸的促有丝分裂的阳离子多肽,其氨基酸序的55%和aFGF相同,分子量为16~18.5 KD。bFGF分子结构中有4个半胱氨基酸,以此形成分子的三维空间结构。由丝氨酸取代半胱氨酸的重组bFGF的生物学活性不变,而单链多肽则易于在大肠杆菌中表达〔3〕。

  bFGF基因位于人的第5对染色体上,为单拷贝基因,呈不连续状态,其功能区被两个内含子隔开分为三个外显子区域。bFGF基因长度大于38 kb,第一个内含子位于第60、61位密码间,第二个内含子位于第94、95位密码子之间。bFGFmRNA有4.6 kb和2.2 kb两种形式,有bFGFmRNA反转录的cDNA序列已清楚,在bFGFcDNA可读框架中可见到一个常见的AUG起始密码、UGA终止密码。在AUG前面有起始密码CUG存在,它可启动氨基末端的延长。bFGF羧基末端较氨

  基末端稳定,如果氨基末端截取少于25个氨基酸时并不影响其生物学活性。bFGF活性比aFGF大30~100倍〔4〕。bFGF在生物进化上具有很强的保守性,各种动物的FGF都有很高的同源性。人和牛bFGF氨基酸顺序同源性达98.7%。

  bFGF有很强的肝素亲和力,在其114~123位氨基酸为高亲和力区,其它部位则有低亲和力区。抗bFGF与受体结合的单克隆抗体对其与肝素结合力无影响,取消有羟基端42位氨基酸,肝素亲和力即消失,而且可丧失部分生物学活性。bFGF基因中未发现信号肽顺序,用bFGF的cDNA转染3 T3细胞,能观察到bFGF对单个细胞的趋化作用,且用抗bFGF的mcAb可中和这一活性,说明bFGF可经自分泌方式释放〔5〕。

     二、bFGF的分布

  主要分布于垂体、脑和神经组织及视网膜、肾上腺、胎盘等〔17〕,尤以垂体含量最高,能纯化大量的bFGF(0.5 mg/kg),其它组织含量很少,约为其1/10~1/50。bFGF不存在或以极低浓度存在于血清和体液中。

  bFGF作为细胞分裂原,主要作用在起源于中胚层和神经外胚层的骨骼肌细胞、成纤维细胞和骨细胞等,其受体也相应的分布于上述细胞表面。FGF存在两类受体:一类是亲和力受体,属跨膜性酪氨酸蛋白激酶类受体;另一类是低亲和力受体,即肝素样受体,为硫酸乙酰肝素蛋白多糖类物质〔6〕。它们是一条单链多肽,约110~150 KD,受体数目约2×103~8×104/细胞,受体对bFGF的亲和力KD=18~80 pm。受体至少有4种形式,由细胞外区、跨膜区、胞浆区的近膜区和酪氨酸激酶区组成,由于每种FGF受体均能和FGF家族每个成员结合,而不同FGF受体的表达存在着组织细胞特异性。bFGF与受体亲和力显著大于aFGF。

     三、bFGF的作用机制

   bFGF通过与靶细胞上的受体结合而发生作用,因此细胞内合成的bFGF需分泌至细胞外才能发挥生物学作用。但bFGF的mRNA翻译产物缺少引导它们向细胞外分泌的信号序列,其分泌途径与经典途径不同,除了可能是细胞受损或死亡后释出〔7〕,还有自分泌和旁分泌起作用〔8〕。

  bFGF与高亲和力受体结合时需低亲和力受体的参与,提示低亲和力受体的结合使高亲和力受体结合更容易、更牢固〔9〕。bFGF与受体结合后可能通过以下途径将信号传至胞核:(1)激活腺苷酸环化酶与鸟苷酸环化酶,磷脂酶C(PLC-rl)磷酸化,又使磷脂酰肌醇-4,5二磷酸(PIP2)分解为甘油二酯(DG)和三磷酸肌醇(IP3),导致蛋白激酶C激活和Ca2+内流;(2)与受体结合后定位于细胞核,影响RNA聚合酶Ⅰ,加强核蛋白体基因的转录,以加速细胞由G0→G1和→G1→S期的转换,刺激细胞的DNA合成增强,促进细胞的分裂与增殖〔9〕;(3)bFGF与FGFR复合物的内部化。


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