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前列腺特异性膜抗原的研究现状

来源:临床泌尿外科杂志 作者:巫嘉文莫曾南陈坚 2004-10-14
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摘要: 继PAP、PSA等血清标记物被发现并广泛应用于前列腺癌(PCa)的诊治之后,一种存在于LNCaP系PCa细胞膜中的糖蛋白——前列腺特异性膜抗原(PSM),越来越引起人们的关注,并在PCa诊治、免疫显像、术后随诊及估计预后等方面具有良好的应用前景,现将其综述如下。1PSM的分子生物学特征PSM是位于前列腺细胞膜内的一种糖蛋白,其分子......


  继PAP、PSA等血清标记物被发现并广泛应用于前列腺癌(PCa)的诊治之后,一种存在于LNCaP系PCa细胞膜中的糖蛋白——前列腺特异性膜抗原(PSM),越来越引起人们的关注,并在PCa诊治、免疫显像、术后随诊及估计预后等方面具有良好的应用前景,现将其综述如下。

  1 PSM的分子生物学特征

  PSM是位于前列腺细胞膜内的一种糖蛋白,其分子量为100 000,其cDNA长2.65 kb,分析其碱基序列发现,其中1 250~1 700核苷酸编码区有54%与人的转铁蛋白受体mRNA编码区同源,而同源编码蛋白序列为公认的转膜区,故推测其功能为转膜蛋白〔1〕。Von Heijine〔2〕证实PSM是一种Ⅱ型膜固有蛋白,其短的-NH2端位于细胞膜内侧,而长的5′-端即-COOH端位于细胞膜外侧。Parks等〔3〕发现去除Ⅱ型膜固有蛋白的-NH2端时,该蛋白即发生膜内外方向的倒转,即验证其转膜蛋白的特性。

  目前对PSM的生物学功能了解不多,因其与人的转铁蛋白受体同源,且目前已知转铁蛋白有促进肿瘤细胞有丝分裂的作用〔4〕,而PCa易致骨髓转移,故推测PSM具有类似转铁蛋白受体的功能,骨髓中PCa细胞表面的PSM与转铁蛋白相互作用,刺激肿瘤细胞的种植增殖〔1〕。Heston等〔5〕发现PSM尚具有类似叶酸水解酶的特性,具有调节细胞生长分化的作用,认为可利用位于细胞膜外的PSM酶活性激活细胞毒药物来治疗PCa。

  Su等〔6〕发现有一种PSM的变异型PSM′,PSM′ cDNA较PSM cDNA少了近5′-端的266个跨膜区的核苷酸序列,故PSM′不是细胞表面标志。Kawakami等〔7〕发现PSM′在正常前列腺组织中仅局限于基底细胞中,有促细胞分化作用,而在PCa中的分布无局限性,PCa分化愈差,含量愈高,分布愈广泛,与促恶性变有关,且在激素难治性PCa中更具高度表达。认为原位杂交法测PSM′可用于PCa的免疫组化诊断,判定前列腺转移癌灶的来源。

  2 PSM与PCa的检测

  2.1 免疫学检测

  Horosewicz等〔8〕首先研制出PSM的单抗7E11-C5,该单抗与LNCaP系PCa细胞膜呈强烈反应。Troyer等〔9〕用PCa细胞及其亚细胞结构分别与PSM的单抗7E11-C5结合,用免疫电子显微镜观察,发现7E11-C5单抗结合的PSM位点定位在细胞膜的内表面。

  PSM在PCa中具有特异的高度表达。Israeli等〔10〕发现,在正常及癌变前列腺组织中均有PSM表达,但在良性组织中的表达明显减弱甚至消失,人脑、唾液及小肠中也有很低水平的PSM mRNA表达,但用PSM的单抗7E11-C5却无法在这些组织中检测到PSM抗原,故推测PSM mRNA在不同组织的翻译产物有差别,也可能是结构相似的蛋白,或是因翻译后修饰的不同而不同,因此PSM与PAP、PAS一样具有完全的前列腺的特异性,且PSM在PCa中具有高度的表达。

  PSM的表达受雄性激素的影响。Wright等〔11〕对比PCa组织中PSM与PSA的表达,发现睾酮与二氢睾酮使PSM表达明显降低,而PSA表达升高,在药物或手术去势患者中PSM的表达升高,PSA降低,故认为PSM是观察复发及免疫或基因治疗效果的较好瘤标。在服5-α还原酶抑制剂治疗BPH的人群中,因PSA水平下降,故PSM较PSA在筛选PCa患者时更具优势。

  Troyer等〔12〕用Western印迹分析法检测血中的PSM抗原决定簇,采用的是7E11-C5单抗,因PSM不像PSA那样被分泌入血,故即使在明显进展期PCa患者血清中也不能检出PSM。Murphy等〔13〕试制出新单抗3F5*4G6,同时应用3F5*4G6及7E11-C5与PSM行夹心免疫检测,可显著提高检测效率,为PCa的免疫诊断提供又一途径。他还认为3F5*4G6在PCa的放射免疫显像、导向治疗上具有较好的应用价值。针对PSM不同抗原决定簇的更敏感的单抗有待进一步研制。

  2.2 基因诊断

  在正常情况下,前列腺细胞不能进入血液循环,由于癌细胞具有侵袭性和局部破坏性,致使少量癌细胞在转移癌灶出现前已进入血循环。Israeli等〔14〕利用“巢”式反转录聚合酶链(PCR)技术检测血中扩散的PCa细胞,分别用互补于PSM cDNA及PSA cDNA的引物来检测,77例PCa患者中PSM引物阳性的有48例(62.3%),D期PCa患者24例中有16例PSM引物阳性(66.7%),而PSA引物阳性为6例(25.0%),且在术后31例血清PSA阴性患者中PSM引物阳性的仍有21例,而PSA引物仅有1例为阳性,40例对照组中有4例阳性,其中2例原诊断为BPH,后经病理诊断为PCa。PSA为前列腺细胞的分泌产物,不同分化程度的PCa产生的PSA量不同,但PSM在不同期不同分化PCa患者中都有高表达,因此PSM引物的“巢”式反转录PCR具有高水平的PCa检出率。该方法可用于PCa的普查,发现较早期的PCa病例,有助于判断肿瘤复发及进展情况。Murphy等〔15〕将PCa的PSM、游离PSA、PSA密度、总PSA进行诊断价值的比较,对正常人、PCa可疑者、PCa术后患者、PCa晚期转移者进行2年的研究。结果显示对PCa诊断准确率由高到低依次为PSM、游离PSA、总PSA和PSA密度;PSM与肿瘤分期最相关,与不良的预后密切相关。


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