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神经胶质瘤的反义治疗研究进展

来源:中华神经外科杂志 作者:姚培元只达石秦进喜 2004-10-14
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摘要: 神经胶质瘤为中枢神经系统常见肿瘤,目前所有治疗措施(如:手术切除、化学治疗、放射治疗和免疫治疗等)的疗效和应用潜力都极为有限,近年来,随着分子生物学的研究进展,反义基因治疗脑瘤,尤其是神经胶质瘤,取得了飞速的发展,细胞培养和动物实验均取得令人振奋的成果,从而为神经胶质瘤的病因治疗开辟了新的道路[1]......


  神经胶质瘤为中枢神经系统常见肿瘤,目前所有治疗措施(如:手术切除、化学治疗、放射治疗和免疫治疗等)的疗效和应用潜力都极为有限,近年来,随着分子生物学的研究进展,反义基因治疗脑瘤,尤其是神经胶质瘤,取得了飞速的发展,细胞培养和动物实验均取得令人振奋的成果,从而为神经胶质瘤的病因治疗开辟了新的道路[1]。本文将就此做一简要综述。

  一、反义基因治疗概述

  目前认为肿瘤的发生与原癌基因的激活和抑癌基因的失活有关。原癌基因与抑癌基因都是正常细胞内正常存在的基因,它们编码的产物多为信号传导系统中的一些效应分子。这些基因及其编码的产物对细胞的正常生长和分化有重要作用,但当这些基因发生突变,即原癌基因激活或抑癌基因失活后,会造成信号传导系统的紊乱,影响细胞的正常生命过程,继而发生肿瘤。尤其是癌基因的过度表达,其编码的生长因子及其受体大量产生,以自分泌及旁分泌的形式促使肿瘤细胞无限生长

  反义基因治疗依据碱基互补原理,应用能与目的基因或其mRNA互补的核酸,通过空间阻遏作 用,或诱导RNase H活性,或与目的DNA双股螺旋形成三聚体(triple helix),在基因复制、转录、剪接、mRNA转运及翻译水平上,抑制蛋白质合成的特性,抑制癌基因的表达,抑制生长因子的分泌或封闭其受体,以期阻断癌细胞内的异常信号传导及自分泌和旁分泌环路,使癌细胞进入正常化轨道或引起癌细胞凋亡[2]。反义核酸包括反义核糖核酸(antis ence RNA)、核糖酶(ribozyme)和反义寡核苷酸(antisense oligodeoxynucleotides, AONs)三类。

  1.反义核糖核酸:反义RNA是将特异的反义基因连到特定的表达载体(质粒、病毒),并导入靶细胞的相应mRNA的基因位点上反向转录形成的RNA,它的一级结构与相应的mRNA高度互补,从而能形成RNA双链杂交分子。这种RNA杂交体既能直接影响mRNA与核糖体结合,又为对RNA双链体敏感的RNaseIII和RNaseH提供了适当的降解底物。反义RNA还能与DNA起始位点上的RNA引物竞争,干扰DNA的复制;与DNA结合形成类似的转录衰减子结构,降低转录效率,与DNA结合形成假的转录终止信号;与mRNA编码区结合,封闭mRNA的起始密码,阻止翻译过程的进行[3]。

  2.核糖酶:Ribozyme是一类天然的、具有酶催化活性和自我剪切功能的RNA,它由双臂及其中间的锤头两部分构成,其两臂与目的RNA互补,相当于一种反义RNA,中间的锤头为催化部位,一旦两臂与目的RNA结合,则催化部位即将目的RNA中敏感的磷酸二酯键切断降解,阻止翻译过程[3]。

  3.反义寡核苷酸:AONs及其衍生物是一些人工合成的反义核酸,均为小分子物质,一般由15~21个核苷酸聚合而成,为一短链,其特有的核苷酸序列决定了它能与靶DNA或靶RNA的碱基互补,阻止这些异常基因的表达,从而达到治疗癌症的目的[2]。由于其具有分子量小、易于人工合成、基本无毒、在细胞内与靶RNA形成杂交体的Tm值低等优点,故成为反义核酸中广为使用的重要类型。然而,未经修饰的磷酸二酯AONs对核酸酶敏感,易被快速降解,故半衰期很短,仅为几小时,甚至不足15分钟[4,5]。此外,由于其磷酸骨架带负电荷,难于穿越细胞膜,故细胞穿透能力较差[6]。为提高AONs的稳定性,延长半衰期和增加细胞穿透能力,学者们采用化学修饰的方法已研制出多种AONs的衍生物,如:甲基磷酸AONs[4],硫代磷酸AONs[3],α-AONs[6],结合型AONs[7]等。为使AONs顺利进入靶细胞发挥治疗作用,靶向性转运至关重要。直接注射存在AONs易降解、细胞摄取率不高、非特异性结合降低了AONs的药效以及对mRNA的非特异性阻断等诸多问题。为此,人们试用以下方法改善靶向性转运。(1)将AONs与转铁蛋白/多聚L-赖氨酸复合物连接,以增强其生物效应;(2)AONs与带正电荷的脂类形成复合物,以克服磷酸骨架负电荷所致的穿越细胞膜的困难;(3)用脂质体包裹AONs后介导进入细胞,既有利于大分子的顺利进入又免受细胞外各种酶的水解作用;(4)AONs与胆固醇结合使其胞浆保持时间增加10倍;(5)用免疫脂质体转运AONs可使其特异性转运至靶组织和靶细胞;(6)将AONs体外转染给转载细胞(如成纤维细胞)也可较好地将AONs载入靶细胞内;(7)电打孔(electroporation),即借助于电流将AONs导入靶细胞[6,8]。

  二、神经胶质瘤的反义治疗

  近年来,神经胶质瘤的反义治疗已取得许多可喜的成果。


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