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垂体腺瘤的研究进展

来源:山西医药杂志 作者:山西省人民医院(030012)张刚利(综述)张汉伟(审校 2004-10-14
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摘要: 垂体腺瘤是一种生长缓慢的颅内肿瘤,发病率约1/10万人,占颅内肿瘤的10%。近十年来,垂体肿瘤的临床和基础研究有了飞速的发展。放射免疫测定和各种激素的兴奋/抑制试验的应用,以及CT、MRI等影像学检查的进步,使垂体腺瘤的诊断准确性较之过去以视野、视力改变、X片上的蝶鞍骨质的变化等诊断标准前进了一个时代。加之......


  垂体腺瘤是一种生长缓慢的颅内肿瘤,发病率约1/10万人,占颅内肿瘤的10%。近十年来,垂体肿瘤的临床和基础研究有了飞速的发展。放射免疫测定和各种激素的兴奋/抑制试验的应用,以及CT、MRI等影像学检查的进步,使垂体腺瘤的诊断准确性较之过去以视野、视力改变、X片上的蝶鞍骨质的变化等诊断标准前进了一个时代。加之现代显微外科、放射神经外科的广泛开展,各种疗法的不断改进,使垂体腺瘤的全切除率大大提高。根据国内外报道,小型或微型腺瘤切除后,症状改善率达70%~90%,垂体大腺瘤如切除彻底,有效率亦达30%~70%〔1〕。又由于分子生物学的迅速发展,垂体肿瘤单克隆发生及致瘤基因理论的研究,使人们对垂体肿瘤的认识不断深化,从而为临床疗法的改进,开辟了广阔的前景。

  1 垂体腺瘤的发生机制

  过去学者们对垂体腺瘤发生机制的认识,主要包括二种假说:一是垂体细胞自身缺陷学说;二是下丘脑调控失常学说。

  自身缺陷学说认为局部垂体细胞功能亢进,最终形成腺瘤。1990年Alexander〔2〕等人利用X-染色体失活型(X-inactivation pattern)分析方法证实了6例非功能垂体腺瘤全部为单克隆发生。Schulter〔3〕等人后来用同一方法发现9例促肾上腺皮质激素(ACTH)腺瘤大部分(6/9)为单克隆发生。学者们认为垂体瘤是单克隆发生的,即起源于一个原始的异常细胞,因此基因突变可能是肿瘤形成最根本的始发原因。目前在垂体瘤的发生学研究中,Gsp瘤基因(Gstim ulatory protein oncogene)和生长激素(GH)腺瘤的相关关系已被证实。Gsp瘤基因是由Gs蛋白α-亚单(Gsa)突变而正式定义的一种致瘤基因。Gs蛋白通过细胞表面信息传导体系促进GH分泌,而Gsp基因的点突变将导致Gsa变异,GH分泌异常增高,最终引起GH腺瘤的发生〔4〕。Landis〔5〕等对25例GH腺瘤的基因序列分析表明,10例腺瘤具有Gsp突变,其中9例发生在210密码子,1例发生在227密码子。以后Lyons〔6〕等学者也相继发现GH腺瘤中存在Gsp基因突变。以上研究结果表明,在垂体腺瘤发生过程中可能存在Gsp瘤基因的激活。Gsp瘤基因是垂体自身缺陷导致腺瘤发生的有力证据。但是目前仅在GH腺瘤中发现Gsp瘤基因,对其他类型垂体瘤的发生机制仍需深入研究。

  下丘脑调控失常学说则认为下丘脑冲动诱发垂体功能亢进,增生进而形成腺瘤。但是如果下丘脑激素失调是垂体瘤形成的始发因素,那么垂体瘤应当是多克隆发生的,而事实正好相反。因此对这一学说尚需大量研究。目前由于分子生物学的发展,垂体瘤发生的多步学说逐渐将二种学说统一起来。

  2 垂体腺瘤的分类

  以往按光学显微镜下病理染色的不同将垂体腺瘤分为嗜酸性、嗜碱性、嫌包性、混合性四种。由于内分泌学研究进展,这一分类法已不满足临床需要。Mosa和Baroni于1963年首先提出根据内分泌功能分型,后经许多学者改进,现分型如下:①有分泌功能的腺瘤:包括单激素分泌腺瘤和多激素分泌腺瘤。②无分泌功能的腺瘤:包括未分化腺瘤和瘤样细胞瘤。

  最近,Kalman〔7〕等通过对手术切除的8000例垂体瘤的研究后认为,垂体瘤的分类方法应包括五个方面:临床和生化检查,影像学检查,手术所见及组织学检查,免疫组织化学检查,电镜检查。Kalman认为每一条分类标准在确定诊断和分析肿瘤生物学表现方面均有重要价值。这一分类方法已被推荐为世界卫生组织垂体瘤分类标准。

  3 垂体腺瘤的治疗方法

  垂体腺瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗及药物治疗等。根据病情不同选择手段不一,一般首选手术治疗。由于立体定向技术及电子计算机技术的发展,X刀、γ刀逐渐应用于临床放射治疗,取得一定效果。对于手术未能全部切除的垂体瘤行术后放射治疗,可以减少术后复发率。Estra-da〔8〕等曾对经蝶手术治疗失败的患者进行垂体放疗。经长期观察,症状缓解率达到83%(25/30),并且未见复发。但X刀、γ刀价格昂贵,并且放疗后可能产生放射性神经损害等并发症,应用受到一定限制。药物治疗的主要目的是减少激素分泌或拮抗激素作用而控制临床症状。目前采用的药物有溴隐亭(PRL腺瘤)、赛庚啶(ACTH腺瘤)、Sandosta-tine(TSH腺瘤)、Octreotide(GH腺瘤),但均不能消除肿瘤,且停药后可能症状反跳,常用于手术前准备、减少手术治疗的危险性。对于有明显垂体功能低下者,可于术前给予地塞米松、强的松等药物替代治疗。

  综上所述,手术治疗仍是垂体腺瘤的主要治疗方法。垂体腺瘤的手术途径曾有许多变更,大体可分为经额颞开颅和经蝶窦入路两种,分述如下。

  3.1 经蝶窦垂体腺瘤切除术

  3.1.1 术式发展〔1〕经蝶窦入路手术始于Schloffer,1909年Cushing成功地应用经蝶垂体腺瘤切除术治疗了一例肢端肥大症患者。在当时缺乏抗生素的条件下,其手术死亡率低于经颅手术,故而在很长时间内被视为垂体腺瘤的首选入路。但由于其对鞍隔上瘤块切除不彻底,加之术野深,照明差,故又渐为经颅手术所代替。直至60年代,Hardy等利用手术显微镜,使术野显露大为改观,使经蝶入路既能切除腺瘤、又可保持正常垂体功能。70年代以来,随着CT、MRI等先进的影像学检查及放射免疫测定法的出现,使垂体腺瘤特别是微小腺瘤的早期诊断成为可能。垂体手术亦可以达到对机体内分泌紊乱予以彻底根治。从此垂体腺瘤的经蝶入路手术方式得到了空前发展。


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