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粘附分子与脑缺血

来源:中华实验外科杂志 作者:张世明周岱 2004-10-14
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摘要: 一、粘附分子的定义和由来在细胞与细胞、细胞与基质之间存在的相关多种糖蛋白,统称为细胞粘附分子。脑缺血再灌注时,参与的细胞粘附分子有3组: (1) 整合素组(integrin family):白细胞与血管内皮细胞是否粘附取决于白细胞表面的整合素。一般情况下,整合素储存于白细胞阴性颗粒中,当内环境变化时则转移到白细胞表面。......


  一、粘附分子的定义和由来

  在细胞与细胞、细胞与基质之间存在的相关多种糖蛋白,统称为细胞粘附分子。脑缺血再灌注时,参与的细胞粘附分子有3组: (1) 整合素组(integrin family):白细胞与血管内皮细胞是否粘附取决于白细胞表面的整合素。所有的整合素的亚单位都含有CD11和CD18[1]。具有代表性的整合素是整合素1、整合素2、淋巴细胞功能相关抗原1和溶膜附着复合体1。一般情况下,整合素储存于白细胞阴性颗粒中,当内环境变化时则转移到白细胞表面。(2) 免疫球蛋白组(immunoglubilin family):免疫球蛋白组的粘附分子包括CD4、CD8、CD2、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、细胞间粘附分子2(ICAM2)、血管粘附分子、以及血小板内皮细胞粘附分子1(ICAM-1)等。正常状态下,ICAM-1存在于血管内皮细胞,在脑缺血后细胞因子组中白细胞介素1α、干扰素α、肿瘤坏死因子α、脂多糖等刺激下数倍增加。在炎症性疾病时大部分以外排的形式表达出来。ICAM-2在所有的血管内皮细胞结构中均可见到,且明显多于ICAM-1,但是不受炎症性细胞因子的诱导。ICAM-1和ICAM-2作为LFA-1、Mac-1的配体参与抗原特异免疫反应性细胞粘附的全过程。PECAM-1存在于血管内皮细胞与内皮细胞之间即紧密连接处,与白细胞游走到血管外有关。(3) 选择素组(selectin family):根据细胞表面的糖蛋白的不同,被分为L-选择素、E-选择素,以及P-选择素。它们都有共同的结构,即N-末端Ca依赖性凝集素、上皮生长因子、补体、膜通道以及细胞质。L-、E-、P-选择素在结构上的区别在于补体数目不同[2]。L-选择素参与了白细胞的构成,在炎症部位的白细胞和血管内皮细胞的粘附方面起着重要作用。L-选择素在心肌缺血1小时再灌注时立即100%地表达。E-选择素在白细胞介素,肿瘤坏死因子等细胞因子以及缺血再灌注等因素的诱导下,4~6小时在血管内皮细胞表面缓慢地表达。P-选择素在组织胺和凝血酶等刺激下10~20分钟内很快在细胞表面表达。各种选择素的配体都是唾液酸-x或者唾液酸-a。

  二、细胞粘附过程中白细胞的作用

  研究报道越来越清楚地表明,白细胞参与了脑梗塞形成的过程。Adams等[3]发现,脑缺血发作24~36小时时白细胞出现在小血管周围并浸润梗塞区,48小时时白细胞反应到达高峰,提示白细胞特别是多核白细胞的积聚引起血流障碍,促进血栓形成,使缺血性损伤恶化[4]。用体内白细胞数减少的实验发现,白细胞减少的同时脑梗塞的体积亦减少。人与动物的脑梗塞病灶中无疑存在着白细胞的聚积。大鼠大脑中动脉闭塞后24小时同侧大脑半球中观察到白细胞浸润。白细胞浸润的量与缺血的持续时间以及梗塞体积的大小有关,再灌注时白细胞的浸润亦明显增加。白细胞释放的活性酶、白细胞介素1、白三烯等活性物质对促进缺血再灌注后脑水肿的恶化起着重要作用[5,6]。在脑缺血再灌注阶段,白细胞的积聚与血管内皮细胞的粘附是紧密联系的。缺血再灌注后白细胞和内皮细胞的粘附,可能经过以下4个阶段[1,7],即:① L-选择素、P-选择素表达,白细胞滚动(rolling)速度减慢;②由于细胞因子的刺激,血管内皮细胞粘附分子活化;③白细胞以及血小板在血管内皮细胞表面积聚;④内皮细胞与内皮细胞之间的PECAM-1激活,内皮细胞的间隙增宽,白细胞从血管内游走到血管外,在缺血区积聚损伤组织。

  三、抗细胞粘附分子抗体的治疗

  抗细胞粘附分子抗体的治疗就是抑制白细胞在血管内皮的粘附。正常白细胞的体积大,弹性高,通过毛细血管时塑形能力强。脑缺血时由于多种粘附分子表达,白细胞不仅变硬,弹性降低,而且极易与内皮细胞粘附。因此,用细胞粘附分子的抗体治疗对降低细胞的粘附、改善微循环有效。把这种方法用于治疗缺血性心肌梗塞[8]、出血性休克[9]、脊髓缺血[10]等,均取得了减轻组织损伤的效果。在缺血性动物模型中应用抑制白细胞-内皮细胞粘附的方法,亦取得了成功的报道。在用狒狒制作的缺血再灌注模型中,投入抗CD18单克隆抗体IB4,再灌注后脑梗塞减轻。应用对抗ICAM-1单克隆抗体,缺血半暗区的血流改善,抑制白细胞浸润,脑梗塞体积减少,再灌注梗塞亦减轻。计算白细胞滚动数的抑制程度,抗白细胞单克隆抗体投入动物模型中,滚动的白细胞减少50%,投入抗P-选择素抗体白细胞减少90%。从脑缺血中血栓形成的白细胞积聚的抑制程度分析,用白细胞抗体治疗白细胞积聚50%减少,用抗P-选择素白细胞积聚80%减少。Geng等根据脑缺血再灌注过程中选择素的变化,用P-、E-、L-选择素的23~30残基人工合成的寡肽能够有效地阻断白细胞的粘附。尤其是人工合成的E-选择素寡肽(以下称人工E-选择素)对于所有选择素依赖性粘附均有抑制作用。为了探讨人工E-选择素治疗效果的原因,用内萤光射线对人工E-选择素23~30,54~63,70~79氨基酸的Ca2+浓度进行了测定,结果表明人工E-选择素23~30残基序列的氨基酸Ca2+的浓度明显高于其它组。此外,配体的特异性亦存在着微妙差别。

  四、人工E-选择素的作用机理

  E-选择素的作用机理,是阻断白细胞对血管内皮细胞的粘附,增加局部脑血流,此外还有可能直接抑制局部损伤因子,炎性因子的释放,从而减轻脑组织损伤,在应用人工合成的可溶性P-选择素的实验中发现,不仅抑制白细胞对血管内皮的粘附,而且抑制白细胞释放的超氧化阴离子。循环中的白细胞不能活性化,也起到了保护脑组织的作用[11]。P-选择素在血小板表面表达,导致血小板和白细胞的粘附以及纤维素的凝集,因此,由于抑制了P-选择素引致的细胞粘附从而抑制了微血管内血栓形成,使非再流现象减少,局部血流增加,微循环改善。最近有用含有唾液酸的寡糖治疗心肌损伤取得满意效果的报道[12]。已知唾液酸是选择素的配体。象人工合成的选择素这样的能够抑制白细胞的细胞粘附,改善组织灌注的治疗制剂,如抗选择素的单克隆抗体、可溶性选择素、人工E-选择素等都有与选择素近似的可溶性碳水化合物。在这些制剂中,哪一种制剂对临床应用更有效,有必要作进一步的探讨。

  五、临床意义

  脑缺血治疗的最大课题之一是最大限度地减少缺血再灌注后的脑损伤。有关急性期脑缺血的治疗,用重组DNA技术合成rtPA,溶解急性期血管内血栓的治疗法已广泛用于临床[13,14]。在脑缺血临床症状发作后的急性期内投入rtPA,有症状改善和微循环回复的一面,也有脑实质出血、水肿以及再闭塞的另一面。因此,单纯用血栓溶解的方法治疗血栓栓塞性脑损伤,还存在着不少问题。从这一点出发,用抑制白细胞和血小板对血管内皮细胞粘附现象,改善缺血后再灌注的方法,可能得到更好的治疗效果。而且从用抗粘附分子单克隆抗体的有效性实验中已经得到确认。用对L-、E-特别是P-选择素粘附有效抑制的人工E-选择素,提示在脑缺血再灌注实验中梗塞体积减少,脑血流增加。临床上脑缺血后短时间内再灌注的病例并不少见,对于这样的病例用人工合成的E-选择素治疗可能是更安全有效的方法。

  作者单位: 215006 苏州医学院附属第一医院神经外科

参考文献

  1 浅田真弘,古川清. 白血球接着分子CD11/18の糖锁とその机能. 生命の科学,1994,44:374-381.

  2 Bevilancqua MP, Nelson RM. Selectns. J Clin Invest, 1993,91:379-387.


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