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血管瘤及血管畸形增殖机制及治疗进展

来源:实用美容整形外科杂志 作者:胡琼华王炜 2004-10-13
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摘要: 血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤[1~4],由于所观察的人群及年龄段不同,血管瘤的发病率有很大的差异,通常在1%~2%之间[5~6]。不同种族、性别及家族史的存在与否都影响着血管瘤的发病率,高加索人的发病率高于有色人种的发病率[7]。一般认为血管瘤无家族性,但在10%的患儿中,其父母有血管瘤病史[2]。血管瘤大......


  血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤[1~4],由于所观察的人群及年龄段不同,血管瘤的发病率有很大的差异,通常在1%~2%之间[5~6]。不同种族、性别及家族史的存在与否都影响着血管瘤的发病率,高加索人的发病率高于有色人种的发病率[7];女性婴幼儿的发病率是男性的3~5倍[8~9];一般认为血管瘤无家族性,但在10%的患儿中,其父母有血管瘤病史[2]。此外,出生时低体重的婴幼儿比正常体重的婴幼儿发病率高。血管瘤大多数位于头面颈部,位置比较表浅,也有不少发生在粘膜、肌肉、骨骼组织及内脏。它们不仅影响着人体的美观,还影响生理功能甚至危及生命,给患者及其家属造成了痛苦,也给医务工作者带来了挑战。近年来随着血管瘤研究的不断深入,对不同血管的病变本质分类、发病机制及诊治方面都取得了一定的进展。

   1 分类

  传统形态学分类将血管瘤分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤、蔓状血管瘤和混合型血管瘤,其中毛细血管瘤又进一步分为葡萄酒色斑和草莓状血管瘤。这种分类方式将临床表现作为分类依据,没有根椐细胞生物学特性进行区别,它给治疗方式的选择带来混乱。因为这一分类的同一类疾病中有些血管病变可以自然消退,不需要任何干预,有些血管病变则需尽早治疗。这种分类国内外基本上已被淘汰。

  1982年,Mulliken和Glowacki[10]根椐血管病变的临床表现及组织学特点将其分两大类,即血管瘤和血管畸形。血管瘤通常出生时不存在,大多数发生在出生后1个月内,他们生长很快(增生期),增长到一定程度之后变得稳定(稳定期),稳定期之后接着是缓慢的,但通常是完全的消退(消退期)。组织学特点是:在增生期内皮细胞增生伴有或不伴有血管腔,肥大细胞数目增加;在消退期,纤维化、脂肪浸润、细胞构成下降以及正常的肥大细胞计数是其特征。血管瘤发病率男女比例为1∶3~5。血管畸形通常出生时即已存在,它的增长速度和身体的发育成比例,不会自动消退。它是异常血管的集聚,这些异常血管有正常的内皮结构和正常的肥大细胞计数。其受累的成分可以是动脉、毛细血管、静脉或这三种成分的任何组合。也就是说血管畸形可以是动脉畸形、毛细血管畸形、静脉畸形或混合血管畸形。血管畸形在外伤或激素水平发生改变的情况下,比如在青春期或妊娠时,由于栓塞、扩张或新生的动静脉交通支的产生,会自发增大,特别是那些高流量的血管畸形。血管畸形的发病率男女比例为1∶1。这种将血管病变简单分为血管瘤和血管畸形容易被人们接受,在临床上应用起来也较方便,但不够全面。某些病例怎么处理、什么时候处理不能作出回答。

  为了更好地选择治疗方法及治疗时机,Jackson[9]等根据血管病变的临床表现、组织学特点和血流动力学的不同将其分为毛细血管瘤、血管畸形以及淋巴管畸形(淋巴静脉畸形),其中血管畸形又进一步分为低流量血管畸形(静脉畸形)和高流量血管畸形(动静脉畸形),高流量血管畸形再分为低度分流的高流量血管畸形和高度分流的高流量血管畸形。这种分类方法使得治疗过程中能够根据畸形血管的血流特征,选择最合适的治疗方法。

  此外,Kaplan[11]等在77例小儿唇血管瘤的研究中发现,这些小的表浅毛细血管病变在组织学和毛细血管瘤一致,但它和大多数的毛细血瘤和血管畸形不一样,它们不会随身体的发育而增大,也不像毛细血管瘤到一定的年龄段自动消退,它没有血管那样的女性发病占优势。这些血管病变的直径大多数在0.5~5mm,分布在上下唇的靠近正常皮肤的红唇区,表面光滑或略为高起,大多数边界清楚,颜色有的为红色,有的为蓝色,有的为紫色。基于上述这些特点,建议将之单独分类。

  2 发病机制

  血管瘤是血管生长及修复的紊乱,其主要的特征是毛细血管的内皮细胞增生[12]。到目前为止,其确切的发病机制仍不清楚。Cheung[2]等对118对双胞胎进行追踪研究,这118对双胞胎中40对是单合子,78对是双合子,在相同性别的双胞胎中女性 62对,男性25对,单合子双胞胎血管瘤发生的一致性与双合子双胞胎血管瘤发生的一致性相比,无显著差异,这就表明遗传因素在血管瘤的发生发展中不是起主要作用。

  血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)又称为血管渗透性因子(vascular permeability factor, VPF),是一种分子量为40~45kD的分泌性糖蛋白。由于血管内皮生长因子信使RNA(mRNA)的剪接方式不同,存在五种VEGF变异体,变异体根椐氨基酸的长短依次命名为VEGF 206、VEGF 189、VEGF 165、VEGF 145及VEGF 121。VEGF具有以下生物学作用:①VEGF是一种内皮细胞的特异性有丝分裂原,在体外可促进内皮细胞生长,在体内可诱导血管发生;②VEGF可以提高血管的通透性,引起血浆蛋白(包括纤维蛋白原)外渗;③VEGF可以改变细胞外基质,使其更利于血管的生长。现已发现人类内皮细胞上存在两种受体(VEGFRs),一种是fms样酷氨酸激酶(fms-like tyrosin kinase, flt);另一种是含激酶插入功能区受体( kinase insert domain-containing receptor, KDR)。VEGF及VEGFRs在血管形成中扮演着十分重要而机理不清的作用。Chang等[6]用免疫组化和原位杂交的方法分别检测了增生期血管瘤标本和消退期血管瘤标本中的VEGF及VEGFmRNA,发现增生血管瘤的VEGF及VEGFmRNA的表达都高于消退期血管瘤,VEGF及VEGFmRNA与血管瘤的血管增生有密切关系。

  碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)是一种较为公认的自分泌血管形成因子[13],研究发现它与血管瘤的形成也有密切关系。它一方面可以直接刺激新生血管的形成;另一方面它也可以诱导VEGF的分泌。Dosquet等[14]在比较增生期血管瘤病人、血管畸形病人以及正常婴幼儿尿中的bFGF时发现,增生期血管病人尿中bFGF水平是增高的,而血管畸形病人以及正常婴幼儿尿中bFGF是正常的,尿中bFGF的分析对鉴别血管瘤和血管畸形以及治疗过程中的追踪观察都有十分重要的意义。Chang等[6]在分析血管瘤的bFGF以及bFGFmRNA时,得到了与VEGF和VEGFmRNA相同的结果,即增生期血管瘤病人的bFGF及bFGFmRNA的表达高于消退期血管瘤病人。

  血管畸形中的血管内皮细胞和血管瘤的血管内皮细胞不一样,它不具备摄取125I标记的胸苷的能力,是成熟型,因而不具有增殖能力,与血管增殖有关的生长因子在血管畸形中不表达。而细胞凋亡抑制基因bcl-2在血管畸形病人中表达增高,它一方面通过增加血管内皮细胞对多种促凋亡因素的抗性;另一方面通过抑制血管内皮细胞凋亡,从而导致血管内皮细胞堆积而发生肿瘤。Razon等[15]在16个血管标本中用TUNEL分析来检测凋亡细胞,用ki 67抗原来检测分裂细胞,发现凋亡过程在血管的增生期较慢,而血管的消退期凋亡的速度增加了5倍,这一发现说明婴幼儿出生的第二年开始凋亡的增快可以抵消血管瘤细胞的增生,它和血管瘤的自然消退有关。


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