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严重创伤后全身性炎症反应综合征及免疫调节治疗

来源:中国烧伤创疡杂志 作者:佚名 2004-10-13
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摘要: 严重创伤后机体免疫功能表现为双向性改变。一方面表现为以吞噬功能和白细胞介素-2(IL-2)等产生降低为代表的免疫受抑状态。另一方面表现出以全身性炎症反应综合征为特征的过度炎症反应。正是这二方面共同作用构成了创伤后机体免疫功能紊乱,诱发多器官功能不全综合症(Multiple Organ Dysfunction Syndrome,MODS)。...


  严重创伤后机体免疫功能表现为双向性改变。一方面表现为以吞噬功能和白细胞介素-2(IL-2)等产生降低为代表的免疫受抑状态;另一方面表现出以全身性炎症反应综合征为特征的过度炎症反应。正是这二方面共同作用构成了创伤后机体免疫功能紊乱,诱发多器官功能不全综合症(Multiple Organ Dysfunction Syndrome,MODS)。下面就全身性炎症反应综合征和免疫调节治疗作一综述。

  一、全身性炎症反应综合征

  全身性炎症反应综合征(Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS)这一个新的临 床概念是近年来的研究热点。其基本病理变化是机体内促炎—抗炎自稳失衡所致的、伴有免疫防御功能下降的、持续不受控制的炎症反应[1]。

  (一) SIRS的定义

  SIRS指的是由感染、烧伤、创伤、手术、胰腺炎以及缺血一再灌注等多种因素引起的一种全身性炎症反应,并具有以下两项或两项以上的体症:①体温>38℃或<36℃;②心率>90次/分;③呼吸>20次/分或PaCO2<4.3kPa;④白细胞数>12.0×109/L或<4.0×109/L或幼稚细胞>10%[2]。它不一定均由致病菌引起,许多非感染因素也可以引起SIRS。其中伴有微生物存在或侵入正常活体组织而引起炎症者能称为感染,SIRS伴有严重感染时称之为脓毒症[3]。

  (二) 关于SIRS发生机制及假说

  经过多年的研究,人们已知内毒素是全身性炎症反应(SIR)的触发剂,其后有多种细胞因子参与SIR的最初启动,其中TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8为最有影响的介质,有作者将这些介质称之为前炎症介质(Pre-inflammatory factor),而TNF-α、IL-1既为原发性前炎症介质,又是激发继发性炎症介质的趋化因子[4]。炎症启动后激发机体产生众多的继发性炎症介质,加重SIR的瀑布效应,这种持续高水平的细胞因子可进一步发展为MODS[5]。同时,体内存在一种与之对抗的抗炎机制,称之为代偿性抗炎反应综合征(Compensatory Anti-inflammatory Response Symdrome,CARS)。参与抗炎反应的重要介质包括IL-4、IL-10、IL-13,转化生长因子β-(TGF-β)、集落刺激因子(CSF)、可溶性TNF受体(sTNFR)、IL-1受体拮抗物(IL-1RA)等。如果抗炎细胞因子产生过多,往往会造成免疫功能受抑,促使感染和其它并发症增加。Schwartz根据严重创伤后过度炎症反应与免疫调节的关系分为三种情况:一种是病人经过一段时期的全身性炎症反应后,其免疫调节过程逐渐恢复;另一种是病人在严重创伤早期即刻出现SIRS,后又急剧转为多脏器功能衰竭阶段(MOF),甚至死亡;第三种情况是创伤后立即呈现CARS,其代偿特点为免疫调节过程逐渐趋于平衡。在上述病 程反应过程中,均有激发细胞因子的分泌,其中TNF-α起着核心作用,它可诱发IL-1、IL-6、IL-8以及继发性炎症介质的产生,并由此进一步激发炎症连锁反应[9]。众多细胞因子相互作用形成一个复杂的生物化学网络,有的起上调作用,有的起下调作用,导致所谓的“瀑布效应”,从而加重了细胞的损伤[10]。

  (三) 内源性介质

  1. 内毒素:G—细菌壁外膜由许多蛋白和脂多糖(LPS)组成,LPS由O抗原多糖、内、外核心和类脂A四个区域组成,其中类脂A是LPS的生物活性成份。LPS是通过多种受体(如CD14、CD11/18和脂蛋白净化剂受体)与哺乳动物细胞膜结合而起作用的。脂多糖结合蛋白(LBP)与LPS的类脂A结合,促进中性白细胞和网状内皮系统细胞的调理作用,其诱导巨噬细胞产生TNF-α的能力是单一LPS的1000倍。CD14是LBP/LPS复合物的受体之一,是一种55kD的蛋白,当CD14与LPS/LBP复合物结合后即能激发细胞生物活性,使信号向胞内传递,并最终导致基因转录事件的发生,如引发炎症放大反应等。实验证明,CD14缺陷小鼠对高浓度LPS或低浓度LPS加D-Gal预处理均有显示抵抗。而LPS通过非CD14依赖途径发挥生物学功能时,通常需要超常规的高浓度。

  2. TNF-α:机体受到创伤或感染刺激后,TNF-α是机体应激反应产生最早的和最起核心作用的炎症介质,它最初来源于腹膜和内脏的单核细胞、巨噬细胞和T细胞[11], 其后,作为人体内最大的巨噬细胞群——Kuffer细胞在TNF-α的生成中发挥了重要作用。尽管其半衰期很短,约14分~18分钟。但它的短暂出现是诱发机体代谢和血流动力学明显变化,促进炎症介质生成,导致炎性因子“瀑布效应”的“元凶”;同时,TNF-α也是一种肌肉分解的主要诱导剂,它能促使肝内蛋白质、氨基酸作为能量消耗而导致恶病质的形成;TNF-α还可激活凝血及补体系统,促进粘附分子、前列腺素E2、血小板刺激因子(PAF)、糖皮质激素(GC)等的释放和表达[12]。

  3. 白介素:TNF-α的分泌可诱发IL-1、IL-6、IL-8以及继发性炎症介质的释放。IL-1最初主要由被激活的巨噬细胞和内皮细胞产生,分为两种类型:IL-1α和IL-1β。多数IL-1α以其前体形式存在于细胞液内,少数以其生理活性形式存在于细胞膜上。IL-1β主要存在于血循环中,能诱导出与TNF-α相似的生理和代谢改变[13],能与TNF-α产生相互协同作用[14]。IL-1在循环中的半衰期大约6分钟,作为局部炎症介质,它的作用远远不及TNF-α明显。但在创伤时,IL-1通过刺激下丘脑前部的前列腺激动中枢而诱导典型的炎症发热反应。另外,IL-1还可通过垂体释放β-内啡呔和增加中枢鸦片类受体数目[15]。

  IL-6来源于所有经过TNF-α和IL-1诱导的细胞和组织,其中包括肠管组织。创伤60分钟内即可见循环中IL-6增高,4小时~6小时后达高峰,持续10天左右。IL-6既有致炎作用又有抗炎作用[16]。它是机体创伤和修复过程中一种重要的急性期反应介质,在创伤和炎症过程中,IL-6不仅激活中性粒细胞,而且还能延迟吞噬细胞对衰老和丧失功能的中性粒细胞的吞噬,从而加剧了创伤后炎症介质的产生[17];IL-6也能通过促进sTNFRs和IL-1R2的释放,减弱TNF-α和IL-1的作用,并起到抗炎症作用[18]。IL-6的 大量释放对患者是一个危险信号[19]。

  IL-8由内皮细胞产生,它的表达和激活与IL-6相关,它并不像TNF-α和IL-1那样能显著的影响血流动力学,但可诱导中性多形核白细胞(PMN)和淋巴细胞的趋化[20]。因此,有作者把IL-8视为MODS的危险性指标[19]。


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