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生物人工肝的研究新进展

来源:中国普外基础与临床杂志 作者:徐小平 庄永敬 综述 2004-10-13
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摘要: 由于此类患者发生肝细胞坏死及功能衰竭,依靠病因治疗及一般的内科支持治疗多不能代替肝细胞特异性功能,因此长期以来,国外着重致力于肝移植和人工肝支持疗法的研究。鉴于肾透析给肾功能衰竭患者的治疗带来的革命性变化,人们期待生物人工肝( bioartificial liver, BL)能够给肝功能衰竭患者的治疗带来突破。1生物人工......


  临床上暴发性肝功能衰竭( fulminant hepatic failure, FHF)十分常见,病死率高达70%~80%,其救治是亟待解决的难题[1]。由于此类患者发生肝细胞坏死及功能衰竭,依靠病因治疗及一般的内科支持治疗多不能代替肝细胞特异性功能,因此长期以来,国外着重致力于肝移植和人工肝支持疗法的研究。肝移植的疗效显著,1年的存活率已达70%。然而,肝移植对技术条件、适应征及组织相容性等要求较高,供求问题也难以解决。鉴于肾透析给肾功能衰竭患者的治疗带来的革命性变化,人们期待生物人工肝( bioartificial liver, BL)能够给肝功能衰竭患者的治疗带来突破。

  1生物人工肝的要求

  bL由生物材料及合成材料组成。生物材料以培养肝细胞最为理想。培养肝细胞应用于生物人工肝必须达到两个标准,一是必须具有肝特异性功能,即要求肝细胞分化程度较高;二是必须满足患者的需求,因而要求肝细胞达到一定的数量。高分化肝细胞的来源为原代肝细胞和高分化人肝细胞系。随着细胞培养技术和细胞工程技术的发展,一些大规模的细胞工程培养技术被引入了人工肝的研究领域。

  2生物人工肝中常用的肝细胞培养系统的研究进展

  2.1微载体培养肝细胞系统

  微载体培养技术最大的优点在于可增大培养面积(1g葡聚糖微载体的表面积是0.6m2)。微载体大量的表面积及面积与容量关系特征适合于在有限的培养体积内粘附培养大量的肝细胞,且使用胶原被覆的微载体培养肝细胞可延长肝细胞的寿命并维持其特异性功能。 demetrious等[2]首先报道了在2例先天性代谢性肝动物模型中移植的微载体粘附肝细胞具有肝功能辅助作用。微载体粘附肝细胞植入高胆红素 gunn大鼠和白蛋白缺乏的 nagase大鼠,结果分别产生了明显的胆红素下降和可测到的白蛋白水平,异种试验中微载体人肝细胞在动物模型中同样发挥作用。在切除90%肝产生肝衰模型中,微载体粘附肝细胞可显著提高其生存率。移植肝细胞在肝再生前提供了足够的肝辅助功能。近年, dixit等[3]发明了生物修饰的多聚羟甲基丙烯酸树脂( hEMA)微载体,用于高密度培养肝细胞移植并在实验中保持较好的肝特异性代谢功能。所有这些均提示微载体粘附肝细胞在急性和先天性代谢性肝病中可提供肝功能支持。然而,微载体体内移植仅限于动物实验,因为没有足够的免疫抑制,肝细胞排斥仍是尚待解决的问题[4,5]。随着生物工程技术和半透膜技术的发展,微载体培养肝细胞作为组合性人工肝的生物材料已有少量临床应用的报道。 nezuil等[6]使用微载体肝细胞人工肝,治疗1例33岁乙醇性肝硬变、急性肝功能衰竭患者,疗效显著,3周后患者逐渐恢复,最后接受了肝移植治疗。

  2.2微囊包裹肝细胞

  微囊包裹肝细胞是将游离肝细胞植入一薄层多聚左旋赖氨酸-藻酸钙膜形成的微滴内。植入微囊内的肝细胞密度可达107/ml,具有多种肝功能。而微囊的薄层外膜具有半透膜性质,在进行微囊包裹肝细胞体内移植提供肝功能支持时,无需进行免疫抑制。

  几种肝衰和先天性肝病模型移植的微囊肝细胞均显示具有肝代谢功能,在肝衰早、晚期均可提高生存率。对 gunn大鼠的微囊肝细胞移植表明,1次移植即可降低血胆红素[7]。近来对远期效果观察发现,微囊肝细胞6~8周功能仍能保持完善,随后开始降解,肝细胞破坏,最终微囊崩解。目前国内外尚无临床报道。

  2.3地细胞悬液透析

  肝细胞悬浮培养是将分离的肝细胞悬浮于培养液内,患者的血液或血浆通过一半透膜与其进行物质交换。该方法简便易行,系统内可容纳大量的肝细胞。1987年 matsumura等[8]对1例不能手术切除的肝管癌所致的梗阻性黄疸并发肝衰的患者,用 kiil平板透析器内置兔肝细胞进行透析,该装置含有醋酸纤维透析膜将患者的血液和兔肝细胞悬液隔开,每次治疗用新鲜兔肝细胞进行4~6小时的透析,经多次治疗后成功地降低了血清胆红素,并使1例 fHF的代谢性脑病恢复。这种组合性人工肝的缺点在于肝细胞是贴壁依赖型的,在悬浮培养时,其活力和功能难以长期维持,因而,需要不时更换新鲜肝细胞。


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