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胆囊恶性肿瘤的分子生物学研究进展

来源:肝胆胰外科杂志 作者:崔健综述 余云审校 2004-10-13
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摘要: 胆道系统恶性肿瘤包括胆囊癌和胆管癌。八十年代后期以来,癌基因和抑癌基因的研究成为肿瘤研究的热门课题,有希望为恶性肿瘤的诊断和治疗提供一条全新途径。胆道肿瘤的基因研究也逐渐得到人们的关注。迄今为止已发现和胆道肿瘤有关的癌基因有 ras( k- ras, n- ras)、 c- myc、 c- erbB-2、某些细胞因子及其受体、......


  胆道系统恶性肿瘤包括胆囊癌和胆管癌。以往曾认为胆道癌为罕见疾病,但是近年来胆道肿瘤发病率有明显上升趋势。胆道癌出现临床症状多属晚期,疗效差,预后不佳。因而对其发病机制的探讨和早期诊断研究正日益引起人们重视。八十年代后期以来,癌基因和抑癌基因的研究成为肿瘤研究的热门课题,有希望为恶性肿瘤的诊断和治疗提供一条全新途径。胆道肿瘤的基因研究也逐渐得到人们的关注。

  迄今为止已发现和胆道肿瘤有关的癌基因有 ras( k- ras, n- ras)、 c- myc、 c- erbB-2、某些细胞因子及其受体、抗癌基因有 p53、 p16/ mTS1、 aPC、 dCC等。

  1 癌基因

  ras基因是一个常见的癌基因家族,由 k- ras, n- ras,和 h- ras三个成员构成[1]。细胞中正常 ras基因编码高度相关的分子量为21000的蛋白质( p21)。 p21是一种鸟嘌呤核苷酸( gTP)结合蛋白,它由188或189个氨基酸组成,和细胞生长和分化密切相关。正常 p21和 gTP结合后激活磷脂酶 c,产生第二信使三磷酸肌醇( iP3)和二酰甘油( dG),之后 gTP被 p21降解,第二信使便执行使细胞分化和生长功能。若正常的 ras基因发生了突变而变成了癌基因,其所编码的变异 p21蛋白仍能同 gTP结合但是失去了降解 gTP的功能,从而使磷酸脂酶 c持续活化,产生大量 iP3和 dG,引细胞过度增殖,最终发生癌变[1]。

  现在已在人类多种肿瘤中检测到了 ras基因突变[1]。40%的结肠癌,50%的肺腺癌,30%的急性白血病中均可检测到 ras基因的突变。其突变的作者单位:中国医科大学第二临床学院肝胆外科(沈阳110003)崔健现在上海医科大学中山医院肝癌研究所(200032)主要方式是点突变,12、13、61密码子是突变热点。在胰腺癌中 k- ras基因的突变率高达90%以上,而且突变的位点大多局限于 k- ras基因12位点上[2]。但是对于胆系肿瘤,关于 ras基因突变研究文献极少,而且结果差异很大,甚至还有完全相反的报道[3~5]。

  almoguera应用 rNA酶错配切割法和 dNA直接测序,分析胆道肿瘤的病理标本时,未见任何 ras基因改变[2]。而 tada等应用 dNA测序法研究胆囊癌和胆管癌标本发现肝外胆管癌中偶有 ras基因突变,在胆囊癌中则不存在 ras基因改变[3]。与之相反, levi等的研究结果表明胆系肿瘤中存在着广泛 ras基因点突变[4]。他们认为以往文献所报道的胆系恶性肿瘤中 k- ras基因低突变率的原因不在于肿瘤细胞中真的不存在 k- ras基因改变,而是检测方法灵敏度不够所致。 dNA直接测序时,大约需要20%的细胞发生突变才能得到阳性结果,而 rNA酶寡核苷酸错配切割法的灵敏度则更低。他们认为,由于胆道肿瘤是多克隆发病,因而发生 k- ras基因突变的细胞只是一小部分,用常规的实验方法难以检测出来。他们应用改良的两步 pCR- rFLP法(两轮碱基错配 pCR+两轮限制性核酸内切酶酶切)配以 dNA直接测序,发现肝外胆管癌中 k- ras基因突变率为100%。这种方法灵敏度非常高,可以在512个等位基因中检测到一个基因的点突变。

  watanabe等应用与 levi类似但更为简便的方法检测了20例胆道肿瘤的标本[5]。结果发现55%的胆囊癌、100%的肝外胆管癌均存在 k- ras基因改变。总的突变率为75%。绝大多数突变发生在第12位密码子。常见的突变方式是 g→ a,使 gGT变成了 gAT,所编码的氨基酸也随之由甘氨酸变成了天冬氨酸。少部分发生 gGT→ gTT及 gGT→ tTT改变,这些都导致了相应氨基酸改变,因而均是有意义突变。更为重要的是,他们发现一例胆囊腺瘤癌变的标本中,表面正常的腺瘤已经发生了 k- ras基因突变,而且突变方式和癌组织完全一样,从而在基因水平上支持了胆囊腺瘤癌变的理论。

  ajiki等的研究亦表明 k- ras基因突变是胆道肿瘤中的一种普遍现象[6]。在他们的研究中,胆囊癌、胆管癌、胆囊上皮不典型增生的 k- ras基因12位点的点突变率分别为57%、59%、73%。他们的实验也发现了一个很有意义的现象:9例发生在胆囊癌周围的不典型增生,都表现出了和胆囊癌相同的突变。因此他们认为在某些致癌因素(如:胆石、长期胆汁酸刺激等)的作用下,胆囊粘膜肠上皮化生→胆囊粘膜不典型增生→胆囊癌是胆囊癌的发病机制之一。

  yukama等应用免疫组织化学方法研究了慢性胆囊炎、早期胆囊癌和进展期胆囊癌中 ras基因和其他癌基因产物的表达。发现早期胆囊癌中 ras基因产物 p21阳性表达率高达95%。胆囊炎为33%。其他癌基因产物如 c- myc、 c- erbB2、表皮生长因子( eGF)、转化生长因子受体( tGF-β)等在胆囊癌都有高表达,平均阳性率在60%左右。而在慢性胆囊炎中它们表达阳性率较低,平均在10%以下[7]。 lee等的研究结果也表明,与胆囊不典型增生和慢性胆囊炎相比,胆囊癌中 p21呈现强表达,阳性率为62%,胆管癌中 p21阳性率也达到了50%。 p21表达和预后没有明显的关系[8]。以上学者都认为:胆囊癌发病过程中存在着多种基因共同作用,其中, ras基因突变可能是早期发生的事件之一。这与 ras基因突变在结肠癌发病中的作用是类似的[9]。


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