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白细胞介素12及其抗肿瘤作用

来源:中华外科杂志 作者:何松青 陈孝平 2004-10-12
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摘要: IL-12是新近发现的一种细胞因子,具有多种生物学活性,尤其是在抗肿瘤免疫和抗病毒免疫中有重要的作用。一、IL-12概况IL-12主要来源于单核/巨噬细胞、抗原递呈细胞和B细胞,是由相对分子质量为40×103和35×103两个亚单位经二硫键连接形成的异二聚体糖蛋白。p40亚单位与造血细胞生长因子受体的胞外部分同源,同源序列包括......


  IL-12是新近发现的一种细胞因子,具有多种生物学活性,尤其是在抗肿瘤免疫和抗病毒免疫中有重要的作用。

  一、IL-12概况

  IL-12主要来源于单核/巨噬细胞、抗原递呈细胞和B细胞,是由相对分子质量为40×103和35×103两个亚单位经二硫键连接形成的异二聚体糖蛋白。相对分子质量70×103,等电点介于pH 4.5~pH 5.5。人p40和p35分别由两个基因编码,p40基因定位于染色体5q31~q33,p35基因定位于染色体3p12~3q13.2。p35基因大于6×103,而p40基因跨及20kb、至少有5个外显子。p40亚单位与造血细胞生长因子受体的胞外部分同源,同源序列包括4个保守的cys和WSXWS主型框架。p35亚单位则与其他富含α-螺旋的细胞因子结构类似。人体内IL-12半衰期3.3小时,在Pg水平下仍有较强活性。

  IL-12R为一种细胞外516个氨基酸和细胞浆91个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜蛋白,是造血生长因子受体超家族成员。IL-12R由β1链和β2链构成[1],有多种存在形式,与IL-12有很高的亲和力。p40与IL-12 β2链结合,介导p35与β1链结合,后者发挥生物活性。IL-12R存在于激活的T细胞以及静息或激活的NK细胞上,B细胞和静息的T细胞则没有IL-12R表达。

  IL-12是一种多活性细胞因子,其靶细胞是T细胞,NK细胞和骨髓祖细胞。(1)IL-12能促进激活的T细胞和NK细胞增殖,增强T细胞、NK细胞细胞毒活性并诱导其产生γ干扰素(interferon-gamma,IFN-γ)、β肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor beta,TNF-β)等。(2)IL-12在Th1/Th2应答平衡中有重要作用[2]。IL-12可诱导Tn细胞分化为Th1细胞,并刺激Th1细胞的发育和增殖,从而在细胞介导免疫中发挥重要作用[3]。IL-4则与IL-12作用相抑制,诱导Tn细胞分化为Th2并促进Th2细胞发育增殖,两者共同调节Th1/Th2应答平衡。IL-12在Th1/Th2应答平衡中作用机制是:IL-12自身就是Th1的激动剂和Th2的抑制剂,有直接的作用;IL-12还通过诱导NK细胞和T细胞产生IFN- γ间接调节Th1/Th2应答平衡[4]。IFN-γ能诱导IL-12R β2链表达,对抗IL-4对IL-12R β2链表达的作用,从而增强Th1应答[5]。(3) IL-12亚单位的作用。IL-12 p40亚单位可单独存在,二个p40形成二聚体(p40)2。p70代表了全部已知IL-12生物学活性;p40、(p40)2可拮抗p70的生物学活性,其中(p40)2是p70强有力的竞争拮抗剂,作用强度为p40的25~50倍,其机制是竞争IL-12R β2链[6]。p40:p70的比例是可变的,p40可在p70缺乏的情况下分泌,并调节p70的生物活性。最近,Joseph等[7]研究发现,在体内同种抗原特异性的Th1致敏作用中,p40可替代p70的作用,(p40)2可增强CD8+Th1应答而不是拮抗作用,还发现体内Th1增殖可不依赖于IL-12和IFN-γ发生,认为可能存在着另一种新的致敏途径。

  IL-12的网络性已成为当前的一个新的研究热点。目前研究表明:IL-12可与亚适剂量的IL-2协同诱导T细胞增殖,增强CTL细胞毒活性以及促进T细胞NK细胞产生IFN-γ、TNF-β等,还诱导LAK细胞活性。IL-12与IL-2的协同作用可能是通过IL-2R的表达实现的,对于纯化的CD56+细胞,IL-12单独即可诱导IL-2R的高水平表达,IL-2也可诱导IL-12R表达的增强,这种IL-12介导的IL-2R表达上调与IL-2介导的IL-12R表达上调相互促进,增强了细胞对这两种因子的应答。然而,IL-12对高剂量IL-2所引起的NK细胞、CD8+细胞和T细胞系的增殖反应却起抑制作用[8]。IL-12与IL-2联用可产生协同抗癌效果[9]。最近的研究还发现,低剂量的IL-2皮下注射可以诱生IL-12[10]。IL-12与IL-4在调节Th1/Th2应答平衡中是相互拮抗的一对细胞因子,但两者可协同诱导LAK细胞增殖。IL-12与IL-7对T细胞活化有协同作用。IL-12可诱生IFN-γ,IFN-γ反过来又可促进IL-12产生。IL-10、TGF-β、PGE2等可抑制IL-12的产生[11]。IL-12与IL-18有协同抗癌作用[12]。总之,IL-12的网络性十分复杂,有待于进一步深入研究。


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