当前位置:首页 > 合作平台 > 医学论文 > 外科论文 > 普通外科学 > 白细胞介素12及其抗肿瘤作用

白细胞介素12及其抗肿瘤作用

来源:中华外科杂志 作者:何松青 陈孝平 2004-10-12
336*280 ads

摘要: IL-12是新近发现的一种细胞因子,具有多种生物学活性,尤其是在抗肿瘤免疫和抗病毒免疫中有重要的作用。一、IL-12概况IL-12主要来源于单核/巨噬细胞、抗原递呈细胞和B细胞,是由相对分子质量为40×103和35×103两个亚单位经二硫键连接形成的异二聚体糖蛋白。p40亚单位与造血细胞生长因子受体的胞外部分同源,同源序列包括......


  二、IL-12抗肿瘤作用机制

  IL-12抗肿瘤作用是由其生物活性决定的:(1)IL-12可通过对淋巴细胞和非淋巴细胞直接或间接的作用改变宿主-肿瘤关系[2];(2)使MHC表达上调[13];(3)可通过加强CD4+T细胞向Th1细胞分化,刺激Th1细胞发育和增殖增强细胞免疫[3];(4)能促进T细胞、NK细胞的分化和增殖,增强CTL、NK细胞和巨噬细胞细胞毒活性并产生IFN-γ等。这些生物学活性为IL-12治疗肿瘤提供了理论依据。IL-12的抗肿瘤机制是当前研究的热点。目前其研究结果基本倾向于以下观点。

  1.通过调节T细胞介导细胞免疫发挥抗肿瘤作用:IL-12诱导Tn细胞向Th1细胞分化,并促进Th1细胞发育和增殖,Th1细胞进一步分泌IL-2和IFN-γ等细胞因子,辅助CTL细胞发挥杀伤功能,从而起到抗肿瘤作用。Brunda 等研究发现,经抗唾液酸抗体GM1处理去除NK细胞的小鼠在接种瘤细胞后,IL-12仍能有效抑制瘤细胞生长及减少转移结节数目,说明NK细胞并非IL-2抗肿瘤作用所必需。而IL-12的抗瘤效应在裸鼠体内大大降低,说明T细胞参与了IL-12的抗瘤作用。

  2.通过诱生IFN-γ介导抗肿瘤效应:IL-12能诱导T细胞,NK细胞产生IFN-γ。IL-12诱导NK1.1+TCRintT细胞发挥强大的细胞毒作用,产生大剂量的IFN-γ[14]。IFN-γ可能是介导IL-12发挥抗肿瘤效应的重要次级因子。业已证明,IFN-γ涉及多种抗瘤机制,包括IFN-γ与TNF-α相关的直接的细胞毒作用,诱导细胞慢性增殖,诱导NO产生,抑制血管生成等。Vizler等[15]研究发现:IL-12可抑制鼠血管肉瘤生长,降低肿瘤所致的鼠死亡率,其治疗效果呈剂量依赖性,其抗瘤作用与细胞免疫活性无关。IL-12注射后鼠血清IFN-γ水平明显升高,用抗体阻断IFN-γ后,IL-12抗瘤作用被阻断,因而认为IFN-γ对IL-12抗肿瘤免疫有非常重要的中介作用。但单独给予IFN-γ无抗肿瘤效应,这表明,除IFN-γ外,IL-12的参与是必需的。

  3.通过抑制血管生成发挥抗肿瘤作用[16,17]:血管生成在实体瘤的生长和转移中起着重要作用,若没有足够的血液供应,肿瘤的直径不会超过2 mm,不会继续生长或转移。近年来,IL-12抑制血管生成的机制引起了国外学者广泛重视。Voest等[16]发现IL-12腹腔注射可抑制角膜血管对碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)的增生反应。同样IFN-γ腹腔注射亦有类似IL-12的明显抑制角膜血管生成的效应。这种效应可被IFN-γ抗体阻断,因此认为IL-12的抗血管的作用是由其诱生的IFN-γ在其中起重要作用,并认为IFN-γ抗血管生成作用与INF-γ早期基因IP-10有关。后来的研究进一步证明:IL-12的抗血管生成作用是通过IFN-γ诱生的蛋白10(IP-10)介导的,IP-10是一个重要的化学因子,在体内有抑制血管生成和抗肿瘤生长的作用[17]。

  4.巨噬细胞、中性粒细胞等非淋巴细胞因素也可能参与抗肿瘤作用:Siders等[18]用Adv为载体构建的病毒Adcmv-IL-12静脉注射治疗鼠Renca肿瘤细胞肝转移模型,组织学发现血管周围大量细胞浸润,包括T细胞、巨噬细胞和中性粒细胞。在CD4+、CD8+或NK细胞缺乏的动物模型中同样有巨噬细胞,中性粒细胞大量浸润, 同时还有Kupffer细胞大量被激活。分析治疗导致的肝基因表达改变发现IP-10和MigRNA水平升高。结果表明:非淋巴细胞效应细胞包括巨噬细胞、中性粒细胞可能参与抗肿瘤作用并可能与IP-10激活有关。

  三、IL-12抗肿瘤治疗的动物实验与临床观察

  使用IL-12来调节肿瘤患者的免疫应答是肿瘤治疗的一个新的、有前途的治疗策略。IL-12抗瘤作用在动物模型中已取得令人鼓舞的效果,目前已应用于Ⅱ期临床试验。

  1. IL-12具有广谱抗瘤和低毒性的特点,协同用药具有广阔的前景:IL-2曾被用作抗肿瘤药物,但其严重的毒副作用大大限制了它的临床应用。与IL-2相比,IL-12具有广谱抗瘤、低毒、强活性和半衰期长的优点。目前已经证实IL-12对20余种肿瘤有较好疗效。在小鼠毒性试验中,小鼠能耐受大剂量的IL-12。IL-12与其他药物联用治疗肿瘤可取得协同疗效,如Voest等用IL-12和另一种抗血管生成剂AGM-1470联合治疗C57BL/6小鼠体内移植的Lewis肺癌取得了协同疗效,而毒性不增加。此外,IL-12与IL-2、IL-12与IL-18等联合用药治疗肿瘤,均取得了显著疗效。

  2.动物实验基因免疫治疗取得了重大进展:细胞因子全身的毒副作用和半衰期短的缺点大大限制了其临床应用。人们利用分子生物学技术将具有抗瘤作用的细胞因子导入宿主体内并使之稳定有效表达,使局部持续存在一定水平的内源性细胞因子,从而克服上述缺点、高效低毒地发挥抗瘤作用。近几年IL-12基因免疫治疗研究方兴未艾。Siders等[18]以Adv为载体构建了Adcmv-IL-12重组体,以Adv为载体,cmv为启动子,将这一结构注入鼠体内能显著抑制Renca肿瘤细胞在鼠肝脏的生长。Zitrogel等[19]将IL-12导入成纤维细胞注入鼠体内,可分泌高水平的IL-12,并抑制MA207肉瘤在肝脏的生长。

  3.临床观察效果不理想,但前景诱人:Ohe等[20]对IL-12治疗癌患者的临床病例作了回顾性的总结报道:IL-12治疗临床上可观察到IL-10产生和NK细胞、LAK活性短暂增高,少数患者能取得部分疗效,但显著性疗效的病例尚未见报道,而且有许多毒副作用,如发热、疲劳、流感样反应、关节痛、肌痛、白细胞减少、肝功能损害等。尽管如此,IL-12治疗前景不可低估。临床证实,IL-12能回复由实体瘤转移患者PBMC获得的NK细胞活性,IL-12还能增强毛细胞白血病患者NK细胞活性。随着对IL-12抗肿瘤机制研究的深入及IL-12用药剂量、途径、协同用药等方面的改进,IL-12将会成功发展为有重要临床应用价值的抗癌新药。


医学百科App—医学基础知识学习工具


页:[上一页] [1] [2] [3] [4] [下一页] 
返回顶部】【打印本文】【放入收藏夹】【收藏到新浪】【发布评论



察看关于《白细胞介素12及其抗肿瘤作用》的讨论


关闭

网站地图 | RSS订阅 | 图文 | 版权说明 | 友情链接
Copyright © 2008 39kf.com All rights reserved. 医源世界 版权所有
医源世界所刊载之内容一般仅用于教育目的。您从医源世界获取的信息不得直接用于诊断、治疗疾病或应对您的健康问题。如果您怀疑自己有健康问题,请直接咨询您的保健医生。医源世界、作者、编辑都将不负任何责任和义务。
本站内容来源于网络,转载仅为传播信息促进医药行业发展,如果我们的行为侵犯了您的权益,请及时与我们联系我们将在收到通知后妥善处理该部分内容
联系Email: