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新型免疫抑制剂与器官移植

来源:国外医学内科学分册 作者:毛海萍 2004-10-12
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摘要: 80年代初,环孢素A(cyclosporin A, CsA)的临床使用为器官移植开辟了新纪元,器官移植的存活率明显提高。近年来,随着一些高效、低毒性的新型免疫抑制剂的开发和应用,将对器官移植起到更为重要的推动作用。他克罗姆(FK506) FK506(tacrolimus)是一种强效免疫抑制剂,由日本学者于1984年从筑波山土壤链霉菌属(stre......


  80年代初,环孢素A(cyclosporin A, CsA)的临床使用为器官移植开辟了新纪元,器官移植的存活率明显提高。近年来,随着一些高效、低毒性的新型免疫抑制剂的开发和应用,将对器官移植起到更为重要的推动作用。

   他克罗姆(FK506)

  FK506(tacrolimus)是一种强效免疫抑制剂,由日本学者于1984年从筑波山土壤链霉菌属(streptomyces tsukubaensis)分离出,其化学结构属23元环内酯类抗生素,分子量为815U(822Dal)。

  FK506不溶于水,但有高度的脂溶性,在各种浓度下均稳定。FK506可口服或静脉给药,口服吸收很快,血中浓度达最高峰所需时间(Tmax)为0.5~3h,半衰期(T1/2)为5~8h,持续有效浓度达12h。在体内经肝细胞色素P-4503A4异构酶代谢后,进入肠道,由粪便排泄。

  fK506免疫抑制的机制不是单一的。体外实验证明[1,2],FK506作用于细胞G0期,抑制不同刺激应答中的淋巴细胞增殖,包括刀豆素A(ConA)、T细胞受体(TCR)的单克隆抗体、CD3复合体或其它细胞表面受体等,但对已被IL-2激活的淋巴细胞的增殖无抑制作用。研究表明,FK506-FK结合蛋白(FK506 binding protein,FKBP)复合物,与Ca2+依赖的钙神经素/钙调节素结合可阻碍Ca2+依赖的信号传导,同时降低钙神经素的丝氨酸/苏氨酸磷酸酯酶的活性,通过转录因子(NF-AT)的作用降低细胞因子的基因活性,抑制IL-2、IL-3、IL-4、GM-CSF、TNFα和INF-γ等淋巴因子的表达,并能直接抑制IL-2的基因转录,抑制Ca2+依赖性T和B细胞的活化,发挥强大的免疫抑制作用。FK506通过抑制T细胞的Ca2+介导的胞浆脱颗粒过程,抑制T细胞、嗜碱性细胞、中性白细胞和肥大细胞的聚集,并阻止已聚集的淋巴细胞对其它炎症细胞的吸引[3]。此外,FK506可抑制T细胞依赖的B细胞产生免疫球蛋白的能力,并可直接抑制B细胞的激活,抑制移植物抗宿主反应和迟发型变态反应。

  由于FK506的亲肝效应,以及可促进肝细胞的再生和修复,1989年,Strarzl等[4]首次将FK506应用于肝脏移植,1年后又试用于肾脏移植,取得了满意的疗效。早期日本和美国匹兹堡的临床对比性研究表明,应用FK506或CsA的移植患者,其移植物存活与患者生存率无显著性差异,但使用FK506治疗的患者,急性排斥反应的发生率、再次移植率和类固醇激素的用量减少,这一结论在近期的研究中也得到证实。Pirsch等[5]报道了美国19个移植中心的研究结果,FK506与CsA随机配对治疗肾移植412例,其中FK506组205例,CsA组207例,两组患者术后1年生存率分别为95.6%和96.6%,移植物存活率分别为91.2%和87.9%(P>0.05),经肾活检证实为急性排斥反应者,分别为30.7%和46.4%(P<0.05),而中度和严重急性排斥反应的发生率CsA组显著高于FK506组(26.6%对比10.7%)。

  已经证明,急性排斥反应是移植物失败的主要危险因素,且急性排斥反应可以增加慢性排斥反应的发生率[6]。Ferguson等[7]报道,无急性排斥反应组移植物的半寿期为16.9年,急性排斥反应组则仅有3.9年。与CsA相比,FK506能显著减少急性排斥反应的发生率和严重程度,因此,若以FK506作为移植术后的基础免疫抑制剂治疗,将提高患者的长期生存率和移植物存活率。

  在肝、肾移植时,血管重建后开始静脉给药,直到可以口服用药。静脉用药时,每日剂量<0.1mg/kg,或0.035~0.075mg/kg,12h静脉注射1次。FK506使用的最佳剂量范围较窄,全血浓度为15~20μg/L。

  大量临床研究表明,治疗量的FK506很少引起严重的毒性作用。由于FK506可直接或间接地影响肾小球滤过率与肾小球对电解质的转运,在临床上可发生急性和慢性肾毒性。静脉注射FK506最常发生的是神经毒性,轻者可出现头痛、震颤、失眠、梦魇、畏光、感觉迟钝等,重者可出现运动不能、缄默症、癫痫发作、脑病等,大多在减用或停用FK506后消失。FK506对胰岛细胞具有毒性作用,可导致高血糖,有报道,在术后3和6个月内胰岛素依赖型高血糖发生率分别是15%和20%,但术后1年则减少至5.5%。此外,还可引起淋巴细胞增生性疾病、高血压、感染等副作用,但其程度均较CsA轻。

  总之,与常规免疫抑制剂治疗对比,使用FK506可获得移植患者生存率和移植物存活率高、急性排斥反应发生率低、对类固醇相对无依赖性、低感染率及其它副作用较少等特点,使FK506作为免疫抑制剂在器官移植中具有广阔的应用前景。

  霉酚酯酸(Rs-61443)

  霉酚酯酸(mycophenolate mofetil,MMF)是霉酚酸(mycophenolic acid, MPA)的酯类衍生物,具有较强的免疫抑制效果,口服生物利用率高。

  mMF作用于细胞周期的S期[8],通过非竞争性抑制次黄苷酸脱氢酶(IMPDH)而阻断鸟嘌呤核苷酸合成[9],因而能特异性地抑制T和B淋巴细胞增殖,抑制抗体形成[10]和细胞毒T细胞的分化[11],对其它细胞仅有轻度的抑制作用[12]。动物实验证明,MMF能延长狗肾、大鼠心脏、小鼠胰岛同种移植的存活时间。

  由美国、加拿大、欧洲和澳大利亚组成的MMF国际临床研究协作组[13]对1493例肾移植患者进行了为期1年的随机双盲研究,其中对照组使用安慰剂或硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)498例,MMF2g组505例,MMF 3g组490例。结果十分令人鼓舞:①首次急性排斥反应率显著降低,对照组、MMF2g组和MMF 3g组分别是40.8%、19.8%和16.5%。②按Baff分级法,MMF2g和3g组首次急性排斥反应的程度明显减轻。Ⅰ级者减少了50%,Ⅱ和Ⅲ级者减少了60%。③严重或难治性急性排斥反应者,对照组、MMF2g组和MMF 3g组分别是19.7%、8.8%和4.9%。④3组比较,术后3、6和12个月的移植肾功能差异无显著性。

  由于MMF可以减少急性排斥反应的发生和减轻急性排斥反应的程度,而急性排斥反应是导致移植肾丧失功能的重要因素,其相关系数是2.963。发生急性排斥反应和未发生急性排斥反应者,其移植肾5年存活率具有显著性差异,分别是67%和86%[14],而且Basadonna等[15]研究表明,早期急性排斥反应与慢性排斥反应的发生与否密切相关,因此,可以推测MMF能提高移植肾的长期存活率。与类固醇激素一样,MMF对移植肾功能的远期影响,需要更多的3年以上的临床病例观察[16]。

  由于几乎所有IMPDH的活性存在于外周血淋巴细胞中,因此,有人通过测定IMPDH的活性来评价MPA的免疫抑制能力,结果发现MPA的浓度与IMPDH的活性呈负相关,口服后立即在胃中吸收,1小时达到血浆峰值,此时抑制了40%的IMPDH活性,然后血浓度很快下降[17]。

  与硫唑嘌呤相比,MMF无肾、肝、神经和严重的骨髓毒性作用,其副作用主要有:①消化道不适:部分消化道不适与MMF的剂量大有关,包括食管炎、胃炎、腹痛、腹泻和消化道出血;②血液:虽然MMF特异性地抑制淋巴细胞,但可引起中性白细胞减少症、血小板减少症和贫血;③感染:皮肤疱疹病毒和巨细胞病毒的感染增加。由于MMF抑制了卡氏肺囊虫生长需要的次黄苷酸脱氢酶的活性,因此,MMF有预防卡氏肺囊虫感染的作用[18]。


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