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白介素18的研究进展

来源:论文汇编 作者:自动采集 2005-1-1
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摘要: acnes)小鼠肝脏提取物用脂多糖(LPS)加强刺激,可诱导出使IFN-γ高水平表达的因子。最初把该因子称作IFN-γ诱导因子(IGIF)。进一步研究发现这是一种新的细胞因子,有亲多种组织免疫活性。最后命名为白介素18(IL-18)。...



  在内毒素休克小鼠血清中,除有肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素1表达外,还发现γ-干扰素(IFN-γ)有高水平表达。Okamura等[1]对感染疮疱棒状杆菌(P.acnes)小鼠肝脏提取物用脂多糖(LPS)加强刺激,可诱导出使IFN-γ高水平表达的因子。最初把该因子称作IFN-γ诱导因子(IGIF)。进一步研究发现这是一种新的细胞因子,有亲多种组织免疫活性。最后命名为白介素18(IL-18)。由于IL-18在抗感染和抗肿瘤上有很大的潜在价值。尤其对抗癌转移具有独特效果,所以近来研究活跃,现就IL-18的研究进展作一综述。

  1 IL-18的分子特性

  鼠IL-18(mIL-18)前体蛋白由192个氨基酸组成,分子量23.8 ku,N末端有一结构特殊的35个氨基酸组成的信号序列,无N端糖基化位点、无野生型疏水信号肽样位点。成熟mIL-18由157个氨基酸组成,分子量18.2 ku,等电点PI=4.9[2]。白介素1β转移酶(ICE)在N端35位Asp位点水解肽链,可去掉前导信号序列[3]。

  人白介素18(hIL-18)基因编码193个氨基酸前体蛋白,与mIL-18有65%同源性,N端也有类似的信号序列,亦无N端糖基化位点和疏水信号肽位点[4]。

  mIL-18和hIL-18都有IL-1类似的特征性结构:phe-x(12)-phe-x-ser-x(6)-phe-leu。IL-18的空间结构由12股β片形成β-三叶折叠,这也与IL-1蛋白家族空间结构类似[5]。

  Rothe等[6]认为,mIL-18可能定位于小鼠9号染色体糖尿病易感基因Idd2区间。推测hIL-18可能定位于IL-1β基因所在染色体2q13区间。

  2 IL-18受体(IL-18R)的分子特性

  125I标记的IL-18作用于18种人生血细胞,其中何杰金氏患者细胞L428能高度表达IL-18R。125I标记IL-18与细胞的连接受冷的IL-18抑制而不受IL-1β抑制。Scatchard在18.5 nmol/L离解常数下对细胞近18 000个位点进行分析发现了一个受体。从L428细胞中纯化到IL-18R。IL-18R N端和内部氨基酸序列能与人IL-1R相关蛋白(IL-1Rrp)完全匹配。已明确IL-1Rrp在COS-1细胞中表达并能与IL-18连接,从而刺激转录因子NF-kB。连接实验证明IL-1Rrp胞质域在对IL-18刺激的反应过程中能诱导NF-kB DNA的连接能力。很可能IL-18是IL-1Rrp的一种配体。

  3 IL-18诱导的信号事件

  Matsumoto等[7]报道,IL-18通过Ag-或抗CD3-刺激的Th1细胞诱导IL-2产生。Kohno等[8]观察到用IL-18处理Th1细胞引起p56LCK磷酸比(这是一种Src激酶家族的酪氨酸激酶)和丝裂素激活的蛋白激酶(MAPK)磷酸比。这提示IL-18介导的信号涉及P56LCK-MAPK途径。

  Jacobson等[9]指出IL-12能诱导转录信号传导和激活Stat家族蛋白的Stat3、Stat4酪氨酸磷酸比。但用IL-18处理Th1细胞后Stat4酪氨酸磷酸比现象消失。这说明确切的IL-18信号传导路线尚在探索中。

  4 IL-18的分布

  Ushio等[4]用Northern杂交技术对成年人不同组织的mRNA进行分析。发现胰、肾、脾和骨骼肌IL-18 mRNA有高表达,另外肝和肺中也能检测到。Conti等[10]发现冷刺激能强烈诱导IL-18 mRNA表达,原位杂交分析表明IL-18是由肾上腺皮质合成的。hIL-18细胞来源还不确定,T、B细胞中几乎没有hIL-18 mRNA,仅单核巨噬细胞有自发表达。Okamara等[2]发现肝Kuffer细胞mIL-18 mRNA有高表达,这与有无P.acnes或LPS刺激无关,但单核细胞只有当LPS刺激后才有高表达。

  5 IL-18的产生

  不能肯定IL-18是否以成熟活性形式分泌,因为proIL-18没有保守的信号肽。Gu等[11]发现用proIL-18表达质粒转染COS细胞有近10%的成熟IL-18分泌,而ProIL-18却不到1%。这可能是IL-18以成熟功能形式分泌的一种证据。但此种分泌机制不清楚。

  Kohno等[8]发现用OVA可使脾细胞APC刺激的、对OVA专一的Th1克隆株4产生IFN-γ,兔抗-IL-18多克隆抗体或大鼠抗-IL-12单抗能抑制之。说明IL-18以及IL-12是通过Th1细胞和脾细胞APC在可溶性抗原存在时相互作用内源释放出来的,同时IL-18及IL-12调节IFN-γ产生。Shu等[12]指出抗原激活T细胞,经CD40-CD40配体相互作用通过单核细胞诱导IL-12产生,但不知道用作APC的脾细胞究竟是那种细胞产生IL-18,T细胞和APC上究竟那种分子的IL-18产生负内源性诱导责任。Kohno等[8]发现B细胞用作APC时Th1克隆株产生的IFN-γ却没有被检测到。

  此外,Stoll等[13]发现用接触变应原如三硝基氯苯或三硝基氟苯处理小鼠,上皮细胞表达IL-18 mRNA,上清中分泌的IL-18蛋白用ELISA和IFN-γ诱导力测定是有功能的。细胞耗尽实验表明上皮角质细胞是IL-18的主要来源。说明IL-18可能在Th1型免疫反应发生过程中起重要作用,特别是由皮肤细胞引起的接触敏感反应。

  Conti等[10]报道冷刺激或利血平处理大鼠,肾上腺转录出IL-18 mRNA,IL18 mRNA定位于大鼠的垂体后叶。但是应激反应并不诱生IL-18 mRNA,说明在应激经历后IL-18可能在免疫系统中作为神经免疫调节剂发挥重要作用。

  Takeuchi等[14]用免疫组织化学染色法实验发现幼鼠和成年小鼠肠上皮胞质中有IL-18,但是其生理意义尚不清楚。可能IL-18在新生儿发育到成熟个体过程中粘膜免疫发生上起重要作用。

  6 IL-18的生物学功能

  6.1 体外作用 IL-18最大的生物学作用之一是诱导T细胞和NK细胞产生IFN-γ。IL-18本身能诱导小鼠非粘连细胞产生少量的IFN-γ[15]。人PBMC[16]或抗专一性小鼠T细胞或小鼠Th1克隆株[8]中观察到,IL-18与IL-2、ConA或抗-CD3抗体一起加入时,IFN-γ产生会大大增加。

  IL-18与丝裂素或抗CD3单抗协作可诱导人PBMC或富集T细胞产生GM-CSF[4,17]。Udagawa[18]等指出IL-18是由小鼠成骨细胞产生,通过产生GM-CSF抑制破骨细胞形成。

  IL-18能增加IL-2产生,诱导IL-2Rα-链在Ag-或抗CD3-刺激的小鼠Th1克隆株和人富集T细胞中表达[8,17]。IL-18对Th2型细胞因子IL-4和IL-10的作用已知道,hIL-18降低IL-10产生,但对ConA刺激的PBMC产生IL-4无效果[4],IL-18对IL-10产生作用在人和小鼠上是不同的,小鼠IL-18对Ag-或抗CD3-刺激的鼠T细胞系和Th2克隆株产生IL-4或IL-10无效果,也不诱导Th1克隆株产生IL-4[8]。

  IL-18也诱导小鼠T细胞、Th1克隆株和丝裂素-抗-CD3或Ag-刺激的富集T细胞增殖[8,9]。但对Th2克隆株无作用效果[8]。抗IL-2抗体可完全抑制IL-18对鼠Th1克隆株和人富集T细胞的增殖。说明IL-18诱导的T细胞增殖是IL-2依赖的。

  IL-18能使新生CD4+T细胞极化为Th1细胞。但IL-18本身不能诱导新生CD4+T细胞分化为Th1细胞。众所周知IL-12能诱导新生CD4+T细胞分化为Th1细胞,而IL-18却能加强IL-12的作用[19]。

  Dao等[16]报道IL-18能增加Th1细胞的Fas配体媒介的细胞毒性作用。

  IL-18能增强人和小鼠NK细胞的溶解活性[2,15]。Tsutsui等[20]发现IL-18增强了小鼠NK克隆株Fas-Fao配体媒介的细胞毒性活力,方式是通过增加Fas配体的表达。但这种细胞毒力活性不受IL-12、TNF-α或IL-1β影响。另IL-18本身能诱导NK细胞克隆株产生IFN-γ。

  Yoshimoto等[21]最近报道IL-18和IL-12一起能诱导抗CD-40激活的B细胞产生IFN-γ,结果抑制了IL-4依赖IgE和IgG1产生,增加了IgG2a产生。IL-18和IL-12共注入钩体-或抗-LgD-接种小鼠可诱导B细胞产生IFN-γ,抑制IgE产生。说明IL-18和IL-12共注射在变态性混乱治疗上有益处。

  IL-18的大多数生物学功能与IL-12相同,但不同的是IL-18诱导-或抗CD3-刺激的T细胞产生IL-2[8]。说明IL-18与IL-12识别不同的信号路线。

  6.2 体内作用 因为IL-18增强NK细胞和CTL的细胞毒素活性,所以IL-18有抗病毒感染作用。这已在用单纯疱疹病毒(HSV)感染BALB/C小鼠和免疫缺陷小鼠,如裸鼠和SCID鼠体内得到证明。但抑制巨噬细胞功能的管兰台胶可恢复BALB/C小鼠对HSV的易感性,说明IL-18可能增强非特异性免疫及CTL介导的特异性免疫。

  Micallef等[22]观察了体内抗肿瘤作用,指出致MethA肉瘤前72 h注射IL-18的小鼠(1 μg/只)存活了3周以上,而对照组3周内全部死亡。此作用被抗唾液GM1抗体消除。先用IL-18处理再致MethA肉瘤,存活的小鼠对MethA细胞的再致肉瘤有抗性。说明IL-18的抗肿瘤作用是通过NK细胞活性实现的,并且还产生免疫记忆。在结肠癌中也观察到IL-18的抗肿瘤作用,不仅降低肿瘤生长,而且明显地抑制癌转移。值得称赞的是IL-18几乎完全抑制肺癌转移。

  文建军,男,博士研究生,讲师;成都,四川大学草原生物防治国家重点实验室(610064)

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