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脂蛋白与动脉粥样硬化研究进展

来源:论文汇编 作者:自动采集 2005-1-1
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摘要: 心、脑血管疾病的发生率及死亡率居各种疾病前列,动脉粥样硬化(As)是其重要的病理基础,因此对As的研究吸引了世界上成千上万的科学家。As研究范围广泛,近年来在脂蛋白与As关系方面的研究进展尤其迅速。载脂蛋白E(apoE)基因敲除小鼠提供了比较理想的As整体模型。即使饲以普通饲料,3个月龄时主动脉即自发地发生脂质沉积,......



  心、脑血管疾病的发生率及死亡率居各种疾病前列,动脉粥样硬化(As)是其重要的病理基础,因此对As的研究吸引了世界上成千上万的科学家。As研究范围广泛,近年来在脂蛋白与As关系方面的研究进展尤其迅速。这首先应归功于现代分子生物学技术的迅猛发展,特别是转基因动物、基因转染,及基因敲除(gene knock out)等高精技术在这一领域的应用。

  载脂蛋白E(apoE)基因敲除小鼠提供了比较理想的As整体模型。这种apoE缺陷小鼠血浆胆固醇升高5倍,甘油三酯升高68%。即使饲以普通饲料,3个月龄时主动脉即自发地发生脂质沉积,5个月时已不断发展成为成熟的As病变,8个月时可见严重的冠状动脉堵塞。病变的形态、位置及发展过程都与人类相似,加之小鼠价廉、繁殖快、有丰富的遗传学研究背景,使此模型的应用日趋广泛。

  As病变复杂,有多种细胞、细胞因子及其受体参予这一过程,对其在整体进行深入研究一直是个难题。例如病变中的巨噬细胞,有人认为其吞噬氧化脂蛋白等毒性物质具有保护作用,有人则认为由于泡沫细胞的形成及坏死可促进As发展。将apoE缺陷小鼠与具有编码MCSF基因OP突变的小鼠进行杂交繁育,由于MCSF可影响单核及巨噬细胞发育,结果杂交小鼠血液中的单核细胞及组织中的巨噬细胞均减少,其所发生的As病变只有单纯apoE缺陷小鼠的1/7,且不发展至纤维增殖期,说明巨噬细胞的“净”作用是促进As发展的。这种巧妙的研究方法还可用于其他细胞、细胞因子及其受体在As发生中的机制,以及遗传、环境、内分泌、药物等对As病变发展的影响,是大有可为的。

  apoA-I转基因小鼠获得成功后,高密度脂蛋白(HDL)对As有独立的保护作用这一理论得到有力的证明,且大多数学者认为此保护作用是由于HDL加强了胆固醇的逆转运(RCT),近年来对这方面的研究较多且日趋深入。已发现在HDL的诸亚组分中,pre-β-LpAI、r-LpE、LpA-Ⅳ是最早、最快的细胞内胆固醇接受体,对RCT有较大的影响,而传统所知的α-LpA-I则是晚期且较慢的接受体。最近HDL受体即B型清道夫受体(SR-B1)的确认使RCT理论进一步得到完善,受到高度评价。卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)、胆固醇酯转运蛋白(CETP)等在RCT过程中的作用,也进行了较深入的研究。已有一些实验室在动物身上进行apoA-I(或合并应用其他酶或蛋白)基因治疗并取得初步成绩。

  在As危险因子方面,低密度脂蛋白(LDL)增高仍然具有重要意义,但也发现高甘油三酯(TG)-低HDL亦是同样重要的独立危险因子。近年来提出致As脂蛋白谱(Atherogenic lipoprotein Profile,ALP)的概念,是指有一定遗传基础的几种代谢异常的综合,包括颗粒小而密的LDL增多,高TG、低HDL、以及胰岛素抵抗。还有一些研究指出脂蛋白残体(remain)、apoE4等位基因等在预告冠心病方面的意义。这些都对临床防治具有实用价值。

  过去认为降脂也许在As发生早期有作用,很少将其与冠心病急性事件(心肌梗塞、猝死、不稳定性心绞痛)联系在一起。近年来一些大规模、前瞻性的临床冠心病一级或二级预防试验证实,应用他汀类降脂药可使冠心病急性事件降低30%~40%之多。通过研究现在已广泛接受不稳定As斑块破裂是造成冠心病急性事件的主要原因,大量尸检材料揭示,容易破裂的不稳定性斑块的主要特征是纤维帽薄、脂质与坏死组织构成的核心大而软。今后应努力研制高分辨率的仪器,能在临床即分辨出稳定或不稳定性斑块,从而制定出有针对性的防治措施。

  国外有著名科学家曾预言,21世纪的前半“冠心病将消亡”。这也许过于乐观,但随着在此领域内重大研究成果的不断涌现,心、脑血管疾病对人类的危害最后是会降至最低程度的。我们有理由充满希望。

 


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