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松果腺褪黑素与肾脏

来源:论文汇编 作者:自动采集 2005-1-1
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摘要: 长期以来,松果腺一直被认为是视觉系统的一个退化器官,自1958年Lerner从牛的松果腺提取物中分离出一种能使蛙皮肤褪色的物质,并命名为褪黑素(melatonin,MT)后,松果腺的功能才重新引起人们的兴趣。MT除具有抑制性腺、甲状腺、肾上腺功能及镇静、镇痛等作用外[1],近年还发现,它与炎症免疫过程密切相关,参与神经-内分......



  长期以来,松果腺一直被认为是视觉系统的一个退化器官,自1958年Lerner从牛的松果腺提取物中分离出一种能使蛙皮肤褪色的物质,并命名为褪黑素(melatonin,MT)后,松果腺的功能才重新引起人们的兴趣。40年来,有关松果腺的研究成指数增加。MT除具有抑制性腺、甲状腺、肾上腺功能及镇静、镇痛等作用外[1],近年还发现,它与炎症免疫过程密切相关,参与神经-内分泌-免疫网络的调节作用,并且是炎症免疫的高位调节点之一[2]。可以说,体内众多器官系统均受到这个内分泌器官的调节和影响。肾脏是机体内重要器官之一,具有排泄、调节和内分泌功能。临床上,各种原因所导致的肾损害极为常见。目前,常见肾损害之一的肾小球肾炎,其病因和发病机理尚未明了,亟待深入研究[3]。晚近,有人注意到[4~11],MT与肾功能和肾脏疾病间具有较多的联系,我们从这方面的进展做一综述。

  一、褪黑素与肾小球功能

  Lang等[4]于1981年首次提出了MT和肾脏的直接联系,他的实验结果表明大鼠肾组织内可能存在MT受体。随后,有作者报道[5],松果腺切除可诱导大鼠高血压,此时大鼠血浆MT水平降低,肾素水平增加,外源性补给MT则可逆转高血压,并使得血浆肾素水平下降;另外应用MT治疗原发性高血压患者,可降低患者血压[6]。这些结果都表明了MT对血压具有调节作用。

  MT和肾小球功能直接联系的实验是血浆MT水平变化可影响动物的肾小球滤过率(GFR)。有人发现,澳大利亚母羊GFR夏天比冬天高2~2.5倍,但巴基斯坦母羊的情形则与之相反。这些现象提示,季节和光照时间的差异可影响动物的GFR。众所周知,松果腺MT的分泌有明显的节律性,且受季节、光照时间等因素的影响。例如,一天之中,血浆MT水平昼低夜高,且午夜时有一峰值;一年之中,夏天光照时间长,血MT水平低,冬天光照时间短,故血浆MT水平高。为了证实血MT水平的变化和GFR之间的联系,日本学者Tsuda等[7]进行了深入研究,得出了以下结果:(1)东京的母羊,夏天(6~8月)的GFR显著高于冬天,相应的母羊在夏天血MT水平明显低于冬天;(2)在20℃时,依光照时间不同将动物分为三组,即明暗之比为24h∶0h、12h∶12h和0h∶24h组,持续时间均为1周,结果0h∶24h组GFR显著低于其它两组,此组的血MT水平亦最高;(3)更进一步,给三组大鼠连续静脉输注MT(20μg/h,每天16小时,共7天),在24h∶0h组,其GFR显著低于未输注组,但0h∶24h组,输注组与未输注组GFR相近。这些研究证实了血MT水平的变化在不同季节、光照周期时诱发GFR改变中起了重要作用,但血MT浓度增加引起GFR降低的机理目前尚不清楚。

  二、褪黑素与肾小管功能

  正常人夜间钠、钾、氯和尿酸的排泄量仅为白天的50%,而松果腺MT的分泌节律是夜间显著高于白天。以豚鼠为例[12],午夜时血清MT为72.05±8.61pmol/L(n=15),中午时血清MT为50.34±5.64pmol/L(n=20),故推测MT浓度的改变可能是影响尿产物节律改变的原因之一。进一步,Richardson等[13]给叙利亚仓鼠皮下注射MT以观察其对水盐代谢的影响。结果发现,给药组仓鼠摄水量增加,尿钠、钾浓度降低,其时血浆抗利尿激素(ADH)较给药前下降99%,有趣的是垂体后叶ADH含量却显著增加。然亦有相反的报道,Karppanen等发现切除大鼠松果腺后,尽管大鼠摄水量和尿量增加,但尿钠、钾排泄量降低。这些相互矛盾的结果可能源于动物种类差异和(或)实验设计的不同。

  肾脏和其它几种激素共同调节血液中多种离子的水平,其中肾小管的重吸收和分泌起主导作用。实验证实,MT可调节血液中阳离子的水平[14]。持续光照(功能性松果腺切除)大鼠,可改变血钠水平,增加血钙、镁和锌水平;给予MT则降低血清镁、钙和锌水平,不改变血钾、氯水平。MT如何影响血清离子水平和肾小管功能,目前仍不清楚,可能的机理是:(1)MT直接作用于下丘脑视上核和室旁核,抑制ADH分泌和(或)合成;(2)肾组织中存在MT受体,再经一系列受体后效应发挥其生物学作用。

  三、褪黑素与慢性肾功能衰竭

  慢性肾功能衰竭(CRF)患者常表现各种内分泌紊乱和下丘脑-垂体轴功能抑制,如甲状腺功能异常、生长发育迟缓、性功能减退和胰岛素抵抗等。另外,终末期肾脏疾病患者多伴有睡眠障碍、智力减退、自杀倾向以及细胞免疫功能减弱。所有这些临床和生化改变,与MT平衡失调所引起的结果非常相似。事实上,已有实验结果证实了两者间的联系。南非医生Viljoen等[9]检测了110例不同CRF患者明相(上午7∶00~8∶00)血浆MT水平,结果发现,接受内科保守治疗和血液净化治疗的所有CRF患者,其明相血浆MT水平明显增加,为正常人2倍以上,且与病人的内生肌酐清除率呈负相关。作者推测血浆MT水平增加主要是由于肾脏的清除功能减退,肾移植成功后,则MT水平下降;进一步研究CRF患者暗相的MT分泌节律发现,所有血透患者和大部分肾移植后患者其午夜时峰值缺如,可能的原因是夜间氮乙酰转移酶(NAT)活性降低,后者是松果腺内MT合成限速酶。但Vaziri等[10,11]的结果则与Viljoen等的报道相抵触。他们研究了11个长期维持性血透患者明相血浆MT在血透前后的变化。结果表明,CRF患者在透析前(上午6∶00)和透析后(9∶00)其血清MT水平与正常人相比无显著性差异。为了深入研究CRF时MT的代谢异常,他们观察了促红细胞生成素(EPO)对慢性肾衰大鼠MT分泌节律的影响。结果发现,肾衰大鼠明相血清MT水平和暗相血清MT峰值水平及松果腺MT含量均明显降低,给予EPO治疗后,在贫血纠正的同时,可部分纠正上述指标。CFR时MT水平和节律异常的病理生理机制和此时MT补充的潜在价值尚需进一步研究。

  四、褪黑素对肾损害的保护作用

  迄今为止,有关MT保护肾损害的报道甚少,Daniels等[15]研究MT是否能阻止四氯化碳诱导大鼠肝脂质过氧化损害时发现,给予大鼠腹腔内注射四氯化碳(5mg/kg)前30分钟和注射后60分钟,分别腹腔内给予MT(10mg),结果同未注射组相比,肾组织内脂质过氧化水平明显降低,表明MT可能具有较强的清除自由基能力。事实上,MT的抗氧化作用、并作为一种新的自由基清除剂已经得到肯定[16~20]。

  特殊的微病毒持续感染可诱发动物高丙球蛋白血症,免疫复合物沉积于肾、肝、肺和血管壁,导致多脏器损害,称之为Aleutian disease(AD)。各种类型的水貂均易染此病,且患AD病的水貂死亡率甚高。给某些野生型和半野生型水貂预防性应用MT后,可使水貂的感染率降低;即使部分动物感染了AD,其肝、肾、肺损害程度亦明显减轻,感染后的死亡率下降[8]。这一保护作用的机制目前尚不清楚,可能与MT的清除自由基、调节机体免疫功能等有关。

  五、松果腺褪黑素影响肾脏机能机制的研究

  1.肾组织内褪黑素受体:过去的数十年内,有关MT的研究多局限于功能水平;直到Vakkuri等成功地合成了2-碘褪黑素,继之合成碘标褪黑素(2-125I Iodomelatonin)后,使得人们转而研究MT的作用部位[21~23] 。碘标褪黑素与最初使用的氚标褪黑素(3H-melatonin)相比,具有比放射活性高、特异性强、敏感度高的优点,两者的比放射活性分别为2200和2220MBq/mmol,最低可检出MT结合位点数量分别为0.1fmol/mg蛋白和0.1pmol/mg蛋白。因此使用碘标MT后,相继在鸟类、哺乳类动物和人类的中枢神经系统如脑、垂体和视网膜等部位发现了MT结合位点。随后又在外周组织如免疫系统、生殖系统、肠道、血管等部位证实了它的存在[24]。

  前已述及,MT与肾脏的病理和生理过程密切相关。MT的中枢和外周结合位点的存在,使人们考虑到肾组织内可能存在MT结合位点。事实上,近年来,Song等[12,23,24]先后在鸡、鸭、豚鼠等肾组织内发现了MT结合位点,且位点与配体的结合具有饱和性、时间依赖性、特异性和可逆性等特点。按最大位点结合数量的多少顺序排列为鸭、鸡和豚鼠。以鸭肾结合位点的研究为例,体外结合试验表明,碘标MT与鸭肾结合位点的结合可稳定2~3小时。结合后2小时,加入非标记MT可以使碘标MT与位点分离,分离速度与结合速度相同。饱和性研究证实,配体与位点结合的Kd值为44.6±4.4pmol/L,Bmax值为6.43±0.60fmol/mg蛋白。药理学试验表明,MT、2-碘褪黑素、6-氯褪黑素、6-羟基-5-羟色胺及氮乙酰-5-羟色胺均可抑制碘标MT与其位点的结合。这些特点符合受体的基本特性。有趣的是鸭和鸡肾MT结合位点的数量明相时显著高于暗相。这与一些文献报道的中枢MT结合位点的昼夜变化相一致,但与MT分泌的昼夜节律正好相反。这种受体数量的变化是由MT分泌波动引起抑或受组织细胞本身改变影响尚待进一步探讨。另外,与鸟类截然不同的是哺乳类动物豚鼠肾组织MT结合位点的数量无昼夜时相的变化。这一差异的原因可能是源于不同的种族和(或)不同的受体类型,亦需深入研究。

  Song等[12]研究豚鼠肾内碘标MT受体分布时发现,89.7%MT受体位于肾皮质,10.3%位于髓质,亦即肾内MT受体呈不均一性,皮质远远大于髓质,前者为后者8倍以上;肾组织MT受体分布的亚细胞水平研究显示:细胞核占59.3%、线粒体占22.3%、微粒体占18.3%、胞浆内则未发现MT受体。类似的发现亦见于兔和人胚胎肾组织[25,26]。这种不均一分布的生理意义目前尚不清楚,Pang等认为一个可能的意义是影响肾素分泌,进而调节肾小球及肾小管功能。

  Dubocovich等[21]根据MT受体与配体结合的亲和力和药理学特性的不同,将哺乳类动物脑组织的MT受体分为两种类型,一种是高亲和力受体(ML-1),另一种是低亲和力受体(ML-2)。Pang等[27]则认为,鸟类和哺乳类动物肾组织内的MT受体为ML-1型。进一步研究[21,24]5-氧-3-硫三磷酸鸟苷(GTPrS)对肾组织内碘标MT受体的影响时发现,MT受体与G蛋白偶联,cGMP可能是MT受体的第二信使,并且依照不同动物肾内MT受体对GTRrS的不同反应分为三个亚型,影响MT与配体结合Kd值者为ML-1α亚型,影响Bmax者为ML-1β亚型,对两者都影响则为ML-1γ亚型。据此,鸡肾内MT受体为ML-1γ亚型,豚鼠肾组织和人胚胎肾HEK293细胞表面为ML-1α亚型。最近,Song等[260]已克隆出豚鼠肾内MT受体,其本质是一种分子量为37000的蛋白质,定位于肾皮质近端小管外膜,与血浆G蛋白偶联,同脑组织内的MT受体本质相同。

  总而言之,进一步研究MT受体的病理生理作用,MT受体的详尽细胞内信号传递系统,不同环境条件下MT受体的调节将是未来MT受体研究的方向。

  2.褪黑素的抗自由基作用:肾损害的自由基学说认为,各种致病因素作用于肾组织,使其产生反应性氧化代谢产物,如超氧化阴离子(O2-)、过氧化氢(H2O2)和一氧化氮(NO)等。这些反应性氧化代谢产物是肾损害的重要介质。正常肾组织具有抗氧化防御系统,能清除或中和反应性氧化代谢产物。当反应性氧化代谢产物产生过多,超越组织细胞清除能力时,它将成为一种致病介质。这些介质可直接或间接毁损细胞膜结构,导致溶酶体释放,细胞死亡;抑或增加DNA突变,引起功能性蛋白质合成误差,从而形成各种急性或慢性肾损害。

  MT本身具有强大的清除自由基作用[16~20]。Poeggeler证实[20],MT是一种OH-自由基清除剂,其清除能力是谷胱甘肽的4倍,甘露醇的14倍。Pieri[25]比较了MT与维生素E的清除自由基能力,发现MT清除H2O2的能力是维生素E的2倍,是迄今为止最有效的亲脂性抗氧化剂。除上述体外实验外,一些体内实验亦证实了MT的抗氧化作用。Chen(1994)给动物应用MT,可清除自由基,从而逆转由自由基增多所导致的心肌膜Ca2+泵活性降低。谷胱甘肽合成抑制剂可诱导新生大鼠白内障,Abe等(1994)给大鼠注射MT可清除自由基,防止了新生大鼠白内障形成。

  进一步研究MT及其衍生物的结构发现,MT的结构与其抗氧化作用关系密切。Tan等的实验显示,MT清除自由基作用依赖于吲哚环上5位甲氧基,其侧链上的乙酰基具有协同作用。作为细胞内自由基清除剂,MT的高亲脂性和部分亲水性,使其易于通过细胞膜,并进一步穿过胞浆进入细胞核,更好地发挥抗氧化作用。MT抗自由基作用的机制,目前仍不清楚。多数学者认为,MT可直接清除自由基;其次,MT与其受体结合,引起细胞内特异性酶改变,进而清除自由基;另外,MT尚可通过不同途径减少多种氧自由基的合成。Pablos等[20]给予鸡和大鼠MT,测定各器官谷胱甘肽过氧化物酶活性,其活性在肾、肝、肺及脑中分别升高37%~300%,揭示MT可以激活过氧化物酶类,使其催化H2O2等过氧化物的活性增加,降低了机体细胞内的H2O2水平,抑制自由基的产生。

  前已述及 ,Ellis和Daniels等[8,15]亦观察到MT可通过清除自由基而保护肾损害;晚近,更有直接的实验证实了MT在体外和体内均具有抗肝、肾的脂质过氧化作用。然其确切机理尚待进一步探讨。

  3.褪黑素调节炎症免疫反应:肾损害的免疫学说认为,各种内源性和外源性抗原可启动机体特异性的免疫应答过程,并识别肾组织细胞,激活多种炎性细胞,使其释放各种淋巴因子和炎性介质,如前列腺素、内源性阿片肽、血小板源性凝血因子、活性氧自由基等等,从而导致多种免疫性肾损害。

  MT与机体免疫功能密切相关。1981年,Manestroni发现,实验性抑制松果腺功能,可导致小鼠体液和细胞免疫功能减退;外源性补给MT则可纠正之。深入研究发现,MT参与神经-内分泌-免疫网络的调控,从不同层次对免疫应答发挥上调作用。首先,MT可在整体水平影响炎症免疫反应。在胚胎期和新生期,松果腺是中枢免疫系统的组成部分;成年期,机体内存在松果腺-胸腺轴,控制着外周免疫器官的发育和成熟。实验还证实,MT可拮抗动物的各种急慢性炎症反应。其次,MT可在细胞及分子水平影响炎症免疫反应。例如它可作用于抗原激活的T淋巴细胞,进而促进抗体生成;增加血中CD 4/CD 8比例;增强NK细胞的吞噬功能;促进巨噬细胞分泌IL-1;参与血小板源性凝血过程等等。

  目前认为,MT调节炎症免疫的机制主要包括以下几个方面:(1)机体内淋巴细胞表面有MT受体,MT可与之形成稳定的、可逆的、可饱和性的结合,经过一定的信号传递,再发挥其生物学效应;(2)MT本身是一种环氧酶抑制剂,使前列腺素生成减少,炎症免疫功能下降;(3)MT可作用于辅助性T细胞,使之释放内源性阿片肽,继而发挥免疫增强作用[1];(4)下丘脑、垂体水平有特异性的、高亲和力的MT受体,MT与之结合后,可阻止ACTH生成,抑制肾上腺功能,即松果腺MT可通过下丘脑-垂体-肾上腺轴系统(HPAA)参与神经-内分泌-免疫调节。因此,MT除直接作用于炎症免疫细胞外,还可通过HPAA轴影响炎症免疫反应,故松果腺是炎症免疫的高位调节点之一。

  六、展望

  肾脏主司生成和排泄尿液功能,同时也具有调节水电解质平衡和一系列内分泌功能,对维持机体内环境的稳定起重要作用。临床上,各种原因所导致的肾损害常表现为多系统机体功能紊乱。各种常见的慢性肾小球肾炎和其它慢性肾损害,其病变发展多呈进行性、不可逆性,并逐步转化为肾功能减退和慢性肾衰,严重危害人类的健康。至今尚未发现有效的保护剂防治这种进行性肾损害。松果腺MT是一种重要的神经内分泌激素,具有广泛的生物学效应,其靶器官不仅包括中枢神经系统,而且包括几乎所有外周器官和组织,如肝、肠、肺、心脏、血管和免疫系统等,肾脏亦是其靶器官之一。MT可降低正常母羊GFR;增加仓鼠水摄入量和尿量,改变血液和尿液中的离子浓度;在GRF患者和动物,可表现为MT夜间峰值缺如,白天MT水平改变,并与CRF的多种神经内分泌功能密切相关;在肾脏的过氧化损害和免疫损害中,MT可发挥较好的保护效应。因此,松果体MT的研究势必为我们防治肾损害提供了一条新途径。

  志谢 本文部分参考文献由香港大学Pang SF教授馈赠,特此致谢。

  参 考 文 献

  1 Reiter RJ.Pineal melatonin:cell biology of its synthesis and of its physiological interactions.Endocrin Rev,1991,12:151~180.

  2 徐叔云.抗炎免疫药研究十年进展.中国药理学通报,1996,12:1~6.

  3 Brezis M.Forefronts in nephrology:summary of the newer aspects of renal cell injury.Kidney Int,1992,42:523~539.

  4 Lang U,Aubert ML,Sizonenko PC.Location of melatonin receptors(abstract).Paediatr Res,1981,15:80.

  5 Kawashima K,Miwa Y,Fujimoto K,et al.Antihypertensive action of melatonin in the spontaneously hypertensive rat.Clin Exp Hyperten,1987,A9:1121~1131

  6 Birau N,Peterssen U,Meyer C,et al.Hypotensive effect of melatonin in essential hypertension.IRCS Med Sci,1981,9:906~909.

  7 Tsuda T,Ide M,Iigo M.Influence of season and of temperature,photoperiod and subcutaneous melatonin infusion on the glomerular filtration rate of ewes.J Pineal Res ,1995,19:166~172.

  8 Ellis LC.Melatonin reduces mortality from Aleutian disease in mink(murtrla vision).J Pineal Res,1996,21:214~217.

  9 Viljoen W,Steyn WE,Van-Rensburg BWJ,et al.Melatonin in chronic renal failure.Nephron,1992,60:138~143.

  10 Vaziri ND,Oveisi F,Wierszbiezki M,et al.Serum melatonin and 6-sulfatoxy-melatonin in end-stage renal disease:effect of hemodialysis.Artif Organs,1993,17:764~769.

  11 Vaziri ND,Oveisi F,Reyes GA,et al.Dysregulation of melatonin metabolism in chronic renal insufficiency:role of erythropoietin-deficiency anemia.Kidney Int,1996,50:653~656.

  12 Song Y,Poon AMS,Lee PPN,et al.Putative melatonin receptors in the male guinea pig kidney.J Pineal Res,1993,15:153~160.

  13 Richandson BA,Studier EH,Stallone JN,et al.Effects of melatonin on water metabolism and renal function in male Syrian hamsters.J Pineal Res,1992,13:49~59.

  14 Morton DJ.Effect of methoxyindole administration on plasma cation levels in the rat .J Pineal Res,1989,6:141~147.

  15 Daniels WM,Reiter RJ,Melchiorri D,et al.Melatonin counteracts lipid peroxidation induced by carbon tetrachloride but does not restore glucose-6 phosphate activity. J Pineal Res,1995,19:1~6.

  16 Pieri C,Marra M,Moroni F,et al.Melatonin:a peroxyl radical scavenger more effective than vitamin E.Life Sci,1994,55:PL271~276.

  17 Sewerunek E,Melchiorri D,Ortiz GG,et al.Melatonin reduces H2O2-induced lipid peroxidation in homogenates of different rat brain regions.J Pineal Res,1995,19:51~56.

  18 Reiter RJ,Melchiorri D,Sewerunek E,et al.A review of the evidence supporting melatonin′s role as an antioxidant.J Pineal Res,1995,18:1~10.

  19 Poeggeler B,Reiter RJ,Tan DX,et al.Melatonin,hydroxyl radical-mediated oxidative damage,and aging:a hypothesis.J Pineal Res,1993,14:151~168.

  20 Pablos MI,Agapito MT,Gutierrez R,et al.Melatonin stimulates the activety of the detoxifying enzyme glutathione peroxidase in several tissues of chicks.J Pineal Res,1995,19:111~115.

  21 Dubocovich ML.Pharmacology and function of melatonin receptors.FASEB J,1988,2:2765~2773.

  22 Stankov,Reiter RJ.Melatonin receptors:current status,facts and hypothesis.Life Sci,1990,36:971~982.

  23 Song Y,Ayre EA,Pang SF.125I-iodomelatonin binding sites in mammalian and avian kidney.Bio Signals,1993,2:207~220.

  24 Pang SF,Dubocovich ML,Brown GM.Melatonin receptors in peripheral tissues:a new area of melatonin research.Bio Signals,1993,2:177~180.

  25 Conway S,Drew JE,Canning SJ,et al.Identification of Mel-1 a melatonin receptors in the human embryonic kidney cell line HEK293:evidence of G protein-coupled melatonin receptors which do not mediate the inhibition of stimulated cyclic AMP levels.FEBS Lett,1997,407:121~126.

  26 Song Y,Chan CWY,Browm GM,et al.Studies of the renal action of melatonin:evidence that the effects are mediated by 37 kDa receptors of the Mel-1a subtype localized primarily to the basolateral membrane of the proximal tubule.FASEB J,1997,11:93~100.

  27 Song Y,Pang SF.125I-Iodomelatonin binding sites in the chicken kidney:characterization and comparison to other avian species.Bio Signals,1992,1:313~321.

  28 Song Y,Pang SF,Ayre EA,et al.Melatonin receptors in the chicken kidney are up-regulated by pinealectomy and linked to adenylate cyclase.Eur J Endocrinol,1996,135:128~130

  29 Carneiro RCG,Reiter RJ.δ-Aminolevulinic acid-induced lipid peroxidation in rat kidney and liver is attenuated by melatonin:an in vitro and in vivo study.J Pineal Res,1998,24:131~136.

 


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