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胰岛素样生长因子

来源:论文汇编 作者:自动采集 2005-1-1
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摘要: 胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors, IGFs)从发现到现在已经有40多年了。其中的IGF-Ⅰ最早曾被称为硫化因子,后来又称之为生长介素。胰岛素样生长因子参与体内几乎每个器官的生长和功能。一、IGFs基础生化和生理作用胰岛素样生长因子家族有三种肽类激素(或生长因子):胰岛素(Ins)、IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ。...



  胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors, IGFs)从发现到现在已经有40多年了。其中的IGF-Ⅰ最早曾被称为硫化因子,后来又称之为生长介素。胰岛素样生长因子参与体内几乎每个器官的生长和功能。

  一、IGFs基础生化和生理作用

  胰岛素样生长因子家族有三种肽类激素(或生长因子):胰岛素(Ins)、IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ。人类IGF-Ⅰ基因位于12号染色体,IGF-Ⅱ基因位于11号染色体。人体内许多组织可以合成、分泌IGFs,但循环中的IGFs则主要是由肝脏分泌的。IGF-Ⅰ是70个氨基酸的单链多肽,分子量7649,和胰岛素原有50%的序列相同。但和胰岛素不同的是,它在循环中仍保留相应于胰岛素C肽的那部分,并有一延长的羧基端。胰岛素的半衰期是几分钟,循环中的浓度在pmol水平;IGF-Ⅰ在循环中的浓度在nmol水平(人约为25nmol/L)。IGF-Ⅱ和IGF-Ⅰ有70%的序列相同,人血清中的浓度更高(约100nmol/L)。血中IGFs只有1%左右是游离的,其余都和胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein, IGFBP)结合,这种蛋白调节IGFs作用的发挥。在人脑、血小板、子宫、胎儿和牛奶中还存在一种短链IGF-Ⅰ,它的N端较正常IGF-Ⅰ少3个氨基酸,这样它和IGFBP的结合力降低,其生物学活性比正常IGF-Ⅰ要大。

  IGFs通过IGF受体起作用。IGF受体有3种:IGF-Ⅰ受体、IGF-Ⅱ受体和IGF/Ins杂合受体。IGF-Ⅰ受体基因位于15号染色体,结构和胰岛素受体的结构相似:是由2个α亚基(706个氨基酸,相对分子质量约140000)和2个β亚基(626个氨基酸,相对分子质量约95000)通过二硫键连接而成的四亚基结构。α亚基位于细胞外,是配体结合部位,对IGF-Ⅰ的亲和力较高(Kd 0.2~1.0nmol/L),对IGF-Ⅱ的亲和力要低2~15倍,对胰岛素的亲和力则要低100~1000倍。β亚基包括两部分:跨膜部分和细胞内部分;细胞内部分具有酪氨酸蛋白激酶活性,当受体和配体结合后,该部分结合并激活胰岛素受体底物-Ⅰ(insulin receptor substrate-Ⅰ IRS-Ⅰ),IRS-Ⅰ再和细胞内其它传递信息的物质作用,从而产生生物学效应。IGF-Ⅱ受体(也是6-磷酸甘露糖的受体)和IGF-Ⅰ受体不同,它是单条肽链结构,且无内在的酪氨酸蛋白激酶活性。IGF-Ⅱ受体对IGF-Ⅱ的亲和力很高(Kd 0.017~0.7 nmol/L),对IGF-Ⅰ的亲和力要低500倍,几乎不结合胰岛素。它介导IGF-Ⅱ的摄取和降解,至于是否具有信息传导作用,目前还不清楚。IGF/Ins杂合受体,能和胰岛素及IGF-Ⅰ结合,对IGF-Ⅰ的亲和力和IGF-Ⅰ受体相似,对胰岛素的亲和力则要低15~50倍,它在体内到底有何作用仍不清楚。两种IGFs大多和IGF-Ⅰ受体结合,在浓度较高时,胰岛素和IGFs在各自受体间有交互作用。激活胰岛素受体和IGF-Ⅰ受体在细胞内引起相似的初始反应。然而,胰岛素主要调节代谢而IGFs主要调节生长和分化,这些激素在细胞内引起生物效应的最后通路仍不清楚。

  本世纪80年代中期到90年代初,成功地克隆了IGFBP1-6并弄清了它们的氨基酸序列,它们有35%的序列是相同的〔1〕。最近又发现了至少四种IGFBP(IGFBP7-10),它们和IGF的亲和力较前几种IGFBP要低。IGFBP主要作用有:(1)调节IGFs的作用;(2)在特定的细胞基质中储存IGFs;(3)不依赖IGF而发挥作用〔1〕。IGFBP主要在肝脏合成,只和IGFs结合,而不和胰岛素结合。IGFBP中,IGFBP-3结合血清中75%~80%的IGFs。

  某些IGFBP和胰岛素样生长因子的亲和力要比IGF受体更强,因而可阻止IGFs的作用。磷酸化蛋白水解酶能降低IGFBP对IGFs的亲和力,增加游离IGFs浓度,这样IGFs和IGF-Ⅰ受体结合也随之增加,其生物学作用便也增加。

  IGFs是胚胎发育中必须的。它在胚胎发育过程中所起的作用比生长激素还重要。在两细胞阶段就能检测到IGF-Ⅱ及其受体。它是着床前的最重要的生长因子。生长激素或生长激素受体基因突变时,胚胎发育仅稍微迟缓,而IGF-Ⅰ基因突变的小鼠胚胎发育严重滞后。1996年,Woods等〔2〕报道了一例IGF-Ⅰ基因缺失的纯合子男孩,胚胎发育严重滞后,出生体重1.4Kg(比正常均值低5.4s),身长37.8 cm(比正常均值低3.9s)。出生后IGF-Ⅰ对调节生长有重要作用,而IGF-Ⅱ的生理作用还不清楚。

  GH/IGF-Ⅰ轴正常时:生长激素通过肝脏生长激素受体促进肝脏IGF-Ⅰ基因的表达从而促进IGF-Ⅰ的合成和释放;IGF-Ⅰ反馈抑制垂体生长激素的释放。血清IGF-Ⅰ的浓度和血清生长激素水平在24小时内大致平行。肝脏如何调节IGF-Ⅱ的合成仍不清楚。IGF-Ⅰ能促进细胞增殖、分化、成熟,并可抑制细胞凋亡;介导生长激素的大部分作用;促进生长和合成代谢;并且有降低血糖、调节免疫等作用。

  器官、组织局部也可产生IGFs。它们通过自分泌、旁分泌的方式发挥作用。这种局部的IGFs在肾脏、骨胳和神经等器官、系统有着重要作用。在肾脏,IGF-Ⅰ扩张微阻力血管、增加肾小球滤过率、增加肾小管钠、磷的吸收。动物试验发现:IGF-Ⅰ在慢性肾衰可延缓肾衰进展;在急性肾衰,能加速肾功能的恢复〔3〕。

  局部IGFs仅部分地受生长激素调节。骨中IGF-Ⅰ的产生受GH、甲状旁腺素(PTH)和性激素调节。而在生殖系统,性激素是局部IGF-Ⅰ生成的主要调节因子。

  二、病理状态下IGF系统的改变

  1.IGF-Ⅰ:多种因素如年龄、性别、营养状态和生长激素的释放都影响血清IGF-Ⅰ浓度。出生时,其浓度是低的,在儿童和青春期逐渐增长,20岁以后开始下降。这些变化和GH的释放是平行的:GH不足时,血清IGF-Ⅰ浓度降低,而GH分泌过多时,IGF-Ⅰ浓度增高。尽管肢端肥大症的临床特征和血清IGF-Ⅰ浓度并非紧密相关,但测定血清IGF-Ⅰ在诊断GH不足和肢端肥大症仍是有用的。

  营养状态影响IGF-Ⅰ浓度,它是循环和组织IGFs系统的重要调节因子〔4〕。空腹和营养不良时,尽管生长激素正常或升高,但血清IGF-Ⅰ水平降低,肝脏、肠道等组织IGF-Ⅰ mRNA及IGF-Ⅰ水平降低。这是由GH抵抗、IGF-Ⅰ基因转录和翻译缺陷及mRNA不稳定等引起的。进食和营养状态的改善能恢复IGF-Ⅰ水平。营养状态影响生长激素和IGF-Ⅰ的治疗作用。在其它状态,如严重创伤和败血症时,也有GH抵抗,此时血清IGF-Ⅰ浓度也降低。

  在1型、2型糖尿病,GH/IGF-Ⅰ轴是异常的,GH增高、IGF-Ⅰ降低〔5〕。在1型糖尿病,肝脏对GH抵抗,肝脏IGF-Ⅰ产生减少;而同时IGFBP-Ⅰ生成增多,IGFBP-Ⅰ能结合并抑制IGF-Ⅰ发挥作用。这样IGF-Ⅰ作用降低反馈性地引起了生长激素增高。GH释放增多会通过拮抗外周组织胰岛素的作用而加重高血糖。同时IGF-Ⅰ作用降低也导致了幼年或青少年起病的1型糖尿病患者生长发育迟缓。在控制不佳的2型糖尿病,也同样存在GH的高释放,拮抗外周组织胰岛素的作用。在任何一种糖尿病,给予IGF-Ⅰ都可以改善血糖控制,并通过降低血清GH来改善胰岛素抵抗。此外,在2型糖尿病病人,IGF-Ⅰ能减少胰岛素的分泌,防止高胰岛素血症,从而提高胰岛素受体的表达。

  IGF-Ⅰ是调节骨细胞功能和代谢的重要因子,如:它能减少骨胶原退化、增加骨质沉积,促进成骨细胞分化、成熟及补充〔6〕。IGF-Ⅰ可能介导PTH的作用。骨质疏松的病人,血清IGF-Ⅰ水平降低,IGF-Ⅰ水平和骨密度相关〔6〕。最近有研究发现1型糖尿病患者的骨质减少可能和IGFs系统异常有关〔7〕。

  2.IGF-Ⅱ〔8〕:一些非胰岛细胞肿瘤分泌:“大IGF-Ⅱ”,而引起低血糖。这些肿瘤分泌的是IGF-Ⅱ前体,分子量较IGF-Ⅱ大。它抑制生长激素的释放;同时,受GH调节的IGFBP-3和酸不稳定性蛋白亚单位(acid labile subunit, ALS)减少,IGF-IGFBP3-ALS减少(这种复合体可阻止IGFs穿过血管壁);“大IGF-Ⅱ”本身和IGFBP3、ALS形成复合体的能力较差。这些都使血中游离的“大IGF-Ⅱ”浓度增高。另外,肿瘤还分泌IGFBP-2,它能携带“大IGF-Ⅱ”穿过血管壁,进入组织,产生低血糖。肿瘤切除或放疗减少IGF-Ⅱ的过多分泌,能改善低血糖症。

  三、IGF-Ⅰ的治疗应用

  IGF-Ⅰ具有广泛的生物学效应,它促进骨形成、蛋白合成、肌肉糖摄取、神经生存及髓鞘合成。在禁食时,它可逆转负氮平衡,阻止肌肉蛋白分解。因此IGF-Ⅰ被提出用于治疗GH不敏感综合症(Laron型株儒症)、糖尿病、胰岛素抵抗、骨质疏松、各种分解代谢状态、神经肌肉疾病、GH抵抗。广泛的生理作用为IGF-Ⅰ作为多种疾病状态的治疗药物提供了基础,但这也在一定程度上促成了IGF-Ⅰ副作用的发生。

  1.GH不敏感综合症:由GH受体异常引起的GH不敏感综合症是引起身材矮小的一种少见原因。血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3降低,GH增高。因GH受体异常,它对外源性GH不敏感。用IGF-Ⅰ治疗GH不敏感综合症的最初研究是由Laron等对有此综合症的5名儿童进行的〔9〕。至今,已有较多以IGF-Ⅰ有效治疗GH不敏感综合症的报道。

  某些患者在使用GH的过程中,可能发生GH抗体。这时用IGF-Ⅰ治疗,身高增长速度增加,和GH不敏感综合症的治疗相似。另外,有研究表明,原发性身材矮小者,也存在GH受体及受体后异常,如果对此要进行治疗,用IGF-Ⅰ治疗可能比用GH好〔10〕。因为和GH相比,IGF-Ⅰ治疗不增加发生糖耐量异常或糖尿病的风险。

  2.糖尿病和胰岛素抵抗:1型糖尿病患者:GH抵抗,IGF-Ⅰ降低,且常有一定的胰岛素抵抗。因此IGF-Ⅰ被提出和胰岛素联合应用,以治疗控制较差的青少年1型糖尿病。小剂量IGF-Ⅰ皮下注射能减少胰岛素的日需要量和血糖的波动,降低血胰岛素、C肽和GH水平〔11〕。对1型糖尿病治疗过程中出现的严重的胰岛素耐药,大剂量的IGF-Ⅰ可控制代谢紊乱,恢复胰岛素的敏感性。Anton-Lewis曾先后报道3例此类病人的治疗情况〔12〕。其中1例为16岁的女性,每小时1000U的胰岛素用量都不能控制血糖,纠正酮症。用rhIGF-Ⅰ治疗前,血糖41.8mmol/L,pH 7.29,血胰岛素1550mU/L,血酮体强阳性。用rhIGF-Ⅰ100μg/kg静脉注射(iv),45分钟后再用rhIGF-Ⅰ100μg/kg iv,再45分钟后用rhIGF-Ⅰ500μg/kg iv。20分钟后,血糖8.8 mmol/L, pH 7.4,血酮体阴性。之后每周一次rhIGF-Ⅰ 500μg/kg iv,胰岛素的敏感性也渐恢复。该作者认为:在这种情况下rhIGF-Ⅰ要达到1μmol/L的血浆水平才有疗效。

  在一项为期5天的针对2型糖尿病患者的研究中,IGF-Ⅰ 120μg/kg bid降低空腹血糖水平达30%,而C肽和胰岛素降低程度超过50%,同时显著降低空腹血清甘油三酯水平〔13〕。在停用IGF-Ⅰ 48~72小时内,血糖和胰岛素水平恢复到治疗前水平。在另一项研究中,IGF-Ⅰ降低空腹和24小时平均血糖水平、24小时平均胰岛素水平和空腹血清甘油三酯水平〔14〕。在完成此项为期6周研究的8名患者中,有7人胰岛素敏感性增加了3倍。

  IGF-Ⅰ也被用来治疗严重胰岛素抵抗。在A型胰岛素抵抗病人〔15〕静脉给予IGF-Ⅰ降低血糖和胰岛素水平。在对6名胰岛素受体基因表现型异常的严重胰岛素抵抗病人,IGF-Ⅰ100μg/kg bid 4周,降低空腹和24小时平均胰岛素水平60%~80%,改善糖耐量,降低空腹甘油三酯〔16〕。

  IGF-Ⅰ是如何改善胰岛素抵抗的,目前仍不清楚。但胰岛素受体基因变异及受体后缺陷者对IGF-Ⅰ治疗有反应,支持IGF-Ⅰ通过和胰岛素相似的但却迥然不同的机制。对IGF-Ⅰ治疗期间胰岛素敏感性增加,曾提出几种解释:(1)IGF-Ⅰ可反馈性地抑制GH分泌,减少它对胰岛素作用的拮抗。(2)IGF-Ⅰ可能阻止胰高糖素分泌,减少胰高糖素对胰岛素的影响。但一项在1型糖尿病者中进行的研究〔17〕:用奥曲肽抑制内源性GH,再给予外源性GH,这种情况下IGF-Ⅰ仍可减少胰岛素的需要量。它表明IGF-Ⅰ可能具有直接的作用。IGF-Ⅰ可能是2型糖尿病病人胰岛素抵抗期间一种有效的附加治疗手段。

  3.其它:IGFs系统在神经组织的生长、分化、修复、再生中有重要作用。能维护神经细胞的生存;促进神经纤维的修复、再生。在动物实验中发现,糖尿病并发神经病变时,神经组织IGF-Ⅰ mRNA含量降低,且这种变化早于神经病理及其它神经生化改变,给予IGF-Ⅰ可改善糖尿病神经病变〔18〕。另外,IGF-Ⅰ在肌萎缩侧索硬化的发病和治疗中可能有一定的作用,它能延缓该病的进展〔19〕。

  用IGF-Ⅰ治疗骨质疏松、肾脏病变、某些免疫异常,抑制创伤、大手术等状态下的分解代谢也正在探索中。

  四、IGF-Ⅰ的副作用

  1.短期使用IGF-Ⅰ的副作用:单次较大剂量静脉应用IGF-Ⅰ能引起剧烈的心血管反应,包括低血压和心脏停搏。同时给予磷酸盐能预防它们的发生,因此估计这些副作用可能和IGF-Ⅰ引起的急性低磷血症有关。考虑到这些反应的严重性,美国食品药品管理局(FDA)限制了静脉使用IGF-Ⅰ的剂量和速率,但仍允许120μg/kg bid皮下注射〔20〕。

  2.多次皮下注射IGF-Ⅰ的副作用:超过10天的较大剂量IGF-Ⅰ皮下给药能引起颞下颌关节不适,颜面和手水肿,体重增加和呼吸困难。它还引起窦性心动过缓(这被认为和植物神经活性增加有关)、颅内压增加,男子乳房发育,肢端肥大等。这些反应在停药后都消失。IGF-Ⅰ是一种内皮细胞生长因子,在用IGF-Ⅰ治疗的病人可能引起微血管生长。IGF-Ⅰ治疗期间可能发生低血糖也要引起重视。仔细检测血糖及谨慎使用IGF-Ⅰ可避免低血糖的发生。是否长期使用IGF-Ⅰ会引起肢端肥大症或组织增生,如动脉壁或子宫内膜甚至肿瘤细胞增生,仍有待进一步澄清。目前倾向于认为IGF-Ⅰ治疗引起的副作用和治疗剂量有关。在糖尿病病人中进行的两项分别为期4周〔11〕、24周〔21〕的研究中,每天40~80μg/kg的剂量,并未出现以上各种不良反应,也未加重糖尿病并发症的发生。

  五、展望

  随着对IGF系统认识的深入,对许多相关疾病的认识将为更进一步;同时,IGF-Ⅰ也可能成为某些疾病的一种有吸引力的新的治疗手段。■

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