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努力提高异位ACTH综合征的诊治水平

来源:论文汇编 作者:自动采集 2005-1-1
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摘要: 异位ACTH综合征是库欣综合征的一种特殊类型,是由垂体以外的肿瘤组织分泌过量有生物活性ACTH所引起。异位ACTH综合征患者约占库欣综合征患者总数的10%~20%,并且有逐渐增加的趋势。重视异位ACTH综合征的诊治,是提高库欣综合征诊治水平的关键之一,我们应当共同为此而努力。世界上第一例异位ACTH综合征是Brown于1928年描......



  异位ACTH综合征是库欣综合征的一种特殊类型,是由垂体以外的肿瘤组织分泌过量有生物活性ACTH所引起。异位ACTH综合征患者约占库欣综合征患者总数的10%~20%,并且有逐渐增加的趋势。重视异位ACTH综合征的诊治,是提高库欣综合征诊治水平的关键之一,我们应当共同为此而努力。

  世界上第一例异位ACTH综合征是Brown于1928年描述的。他当时尚不知ACTH,也不知库欣综合征,只注意到一名女性肺癌患者合并糖尿病和多毛。1962年Meador首先提到异位ACTH分泌瘤。稍晚,Liddle等发现切除肿瘤可使这类患者的库欣综合征缓解,并且在肿瘤组织提取液中分离出ACTH,从而证明这类库欣综合征是由垂体外的肿瘤分泌ACTH引起的。此后的30多年中,人们对异位ACTH综合征倾注了极大的兴趣,进行了广泛、深入的基础和临床研究,对本病的病因和发病机制有了较深的认识,使本病的诊断和治疗有了长足的进步。我国自七十年代起就有异位ACTH综合征个例报告,近年来病例报告有明显增多的趋势。北京协和医院自1986年以来,共诊治异位ACTH综合征近30例,占同期库欣综合征病人总数的12%,还进行了一些基础和临床研究。但总的来说,我国对异位ACTH综合征的诊治水平与先进国家比还有较大差距,本文就如何提高本病的诊治水平谈一些看法,供各位同道参考。

  异位ACTH分泌瘤可分为显性(overt)和隐性(occult)两类。显性肿瘤恶性程度高,生长速度快,体积大,容易被各种影象检查所发现。这些肿瘤分泌ACTH量多,双侧肾上腺增生明显,血皮质醇水平很高,但由于肿瘤的自然病程短,如小细胞肺癌自然病程只有数月,因而没有足够的时间表现出库欣综合征的各种典型表现,如向心性肥胖、满月脸、多血质、宽大紫纹等,但高皮质醇血症引起的高血压、低血钾碱中毒、水肿、肌无力和肌萎缩可以很严重。低血钾常常是病人死亡的直接原因。这类病人的肿瘤诊断不难,但常常会忽略异位ACTH综合征的诊断,因而不会去纠正因高皮质醇血症带来的一些加速病人死亡的问题。内分泌医生应当主动和胸内科、胸外科医生合作,提高这类异位ACTH综合征的诊治水平。

  隐性ACTH分泌瘤的恶性程度低,肿瘤体积小,生长速度慢,不易被各种常规的影象诊断技术发现。由于这类肿瘤自然病程很长,肿瘤本身造成的危害不大,于是肿瘤分泌的ACTH就会引起库欣综合征的各种典型表现。这种类型的异位ACTH综合征难以与垂体性库欣综合征相鉴别,这是本文讨论的重点。

  在1980年以前的文献报告中,肺癌(尤其是小细胞肺癌)引起的异位ACTH综合征占50%,各种类癌占的比例低。1980年以后的报告中,类癌的比例上升。如Wajchenberg报告的一组68例异位ACTH综合征病人中,类癌占60%,小细胞肺癌只占10%。北京协和医院最近报告的20例中,支气管类癌加胸腺类癌占13例,加上其它神经内分泌肿瘤2例,共15例,占75%,临床诊断为肺癌的只有4例,占20%。

  我们要提高隐性肿瘤引起的异位ACTH综合征的确诊率,就要不放过每一例肾上腺未发现肿瘤的库欣综合征患者,进行细致的诊查和鉴别。根据国外文献和我们自己的经验,异位ACTH综合征和库欣病临床上虽十分相似,但还是有一些特点可以作为区别的线索。前者男性多于女性,后者女性大大多于男性。前者低血钾比较严重。北京协和医院已报告的20例病人中血钾低于2.5mmol/L的有13例(65%)。前者常有比较严重的水肿、肌无力和肌萎缩,有些病人有明显的色素沉着。实验室检查也会提供进一步的线索。如果血浆ACTH水平>300pg/ml,应高度怀疑异位ACTH综合征,然而多数隐性ACTH分泌瘤的病人和库欣病人的血ACTH水平常常完全重叠。大剂量地塞米松抑制试验两者有较大差别,前者大多数不被抑制,少数可被抑制;而后者,80%可被抑制,20%不被抑制。所以有差别,也有重叠。CRH兴奋试验两者应有明显差别,库欣病患者静注CRH(人工合成羊CRH 100μg或1μg/kg体重)后血ACTH水平明显升高而异位ACTH综合征患者升高不明显。目前认为两者鉴别的最佳方法是测定岩下静脉血ACTH和外周静脉血ACTH水平的比值(IPS/P),方法是经股静脉插导管至双侧岩下静脉,在静脉推注CRH前后同时抽取双侧岩下静脉及外周静脉血标本测ACTH。如果IPS/P在注射CRH前≥2,在注射CRH后≥3,则考虑为垂体性的库欣综合征,如IPS/P值<2(注射CRH前)和<3(注射CRH后),则应诊断为异位ACTH综合征。两侧岩下静脉血ACTH的差别有利于垂体ACTH瘤的侧别定位。最近有人报告,将静脉导管直接插到双侧海绵窦,测海绵窦血ACTH和外周静脉血ACTH比,认为此法优于IPS/P测定。这些方法价格比较昂贵,设备和技术要求比较高,国内推广还有困难,有条件的地方值得进行尝试。

  异位ACTH综合征诊断的关键是肿瘤定位。显性肿瘤比较容易,隐性肿瘤很困难。国内外均有报告,临床上诊断异位ACTH综合征,但就是找不到肿瘤,尤其是原发肿瘤。由于异位ACTH分泌瘤的高发区是胸部,拍摄胸片已成为常规检查项目。大多数胸腺瘤可以通过胸片检出。支气管类癌、甲状腺髓样癌,纵隔的某些肿瘤很小,胸片常常阴性,就应作胸部CT或MRI,甚至进行胸腔镜和纵隔镜检查。腹部超声,CT对于腹腔、盆腔肿瘤的发现也是必要的,胰腺、肾上腺、肝、腹膜后应重点搜索,性腺也应列入视线。异位ACTH分泌瘤无所不在,因此不能放过任何一个部位。我们曾发现有一例肿瘤在鼻腔顶部,另一例在大腿内侧软组织,这是国内外文献所未曾提及的。尽管如此,还是有一些肿瘤难以定位。过去有人提议用静脉插管分段取血测ACTH来寻找ACTH分泌瘤的位置,但这方法阳性率太低,对病人创伤较大,现已不提倡。近年来,人们发现,异位分泌蛋白质肽类激素的类癌细胞膜上存在生长抑素受体。切除的异位分泌ACTH的类癌组织切片,用同位素标记的生长抑素类似物octreotide进行生长抑素受体放射自显影阳性。用同位素111In标记的octreotide进行人体扫描,可以找到异位ACTH分泌瘤的原发肿瘤和它的部分转移淋巴结。尽管这一方法还需要完善,文献报告还不多,预计这是一个很有前途的异位ACTH分泌瘤的定位方法。

  对于恶性程度较低的隐性肿瘤的治疗,关键是将肿瘤彻底切除。如果肿瘤已有转移,也应将原发肿瘤及转移灶尽可能切除干净,手术以后再加局部放疗,必要时加用药物治疗,可以改善疗效,延长病人的存活时间和改善病人的生活质量。一般来说,支气管类癌的治疗效果最好。北京协和医院报告的5例支气管类癌手术后全部缓解,其中2例因有淋巴结转移加用了局部放疗,至今全部存活,最长的1例已13年。胸腺类癌疗效较差,主要因为肿瘤大,淋巴结转移较多,和心脏大血管关系密切,难以手术彻底切除,但手术后局部放疗加药物治疗使病人的存活时间明显延长。

  自八十年代末期起,人们发现类癌细胞包括分泌ACTH的类癌细胞膜上存在生长抑素受体,主要是sst2亚型。这一发现不仅启示人们用此来改善异位ACTH分泌瘤的定位诊断,还提示可以用生长抑素类似物octreotide来治疗异位分泌ACTH的类癌。octreotide可抑制类癌细胞ACTH的分泌,从而使血皮质醇水平下降。也有人发现octreotide对有些异位分泌ACTH的类癌病人的血ACTH水平未有下降,但却可以降低血皮质醇水平,因而认为octreotide可能对肾上腺皮质有直接的抑制作用。最近van den Bruel等报告一例隐性异位ACTH综合征病人用octriotide连续皮下灌注治疗8年,库欣综合征的临床及生化获得完全缓解,稍一停用,病情就有反复。虽然目前尚无更多的报告,octreotide有可能成为治疗异位ACTH综合征(尤其是类癌)的一种可选择的缓解病情的手段。

 


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