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鬼臼乙叉甙治疗相关性急性早幼粒细胞白血病

来源:论文汇编 作者:自动采集 2005-1-1
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摘要: 随着医学科学的发展,对各种原发恶性肿瘤的治疗效果不断提高,长期生存患者逐步增多,使得治疗相关性急性髓系白血病(t-AML)成为愈来愈突出的治疗并发症之一。最早,烷化剂和放射线被认为是引起t-AML的主要原因,以后越来越多的证据表明,用鬼臼乙叉甙治疗肿瘤与继发性白血病有相当密切的关系。自80年代初期报道鬼臼乙叉甙......



  随着医学科学的发展,对各种原发恶性肿瘤的治疗效果不断提高,长期生存患者逐步增多,使得治疗相关性急性髓系白血病(t-AML)成为愈来愈突出的治疗并发症之一。最早,烷化剂和放射线被认为是引起t-AML的主要原因,以后越来越多的证据表明,用鬼臼乙叉甙治疗肿瘤与继发性白血病有相当密切的关系。自80年代初期报道鬼臼乙叉甙导致t-AML的发生以来,迄今为止报道的病例数已愈150例。在t-AML中,治疗相关性急性早幼粒细胞白血病(t-APL)的病例数较少,但发现这些病例大部分有单独或联合使用鬼臼乙叉甙的历史。因此,鬼臼乙叉甙除成为t-AML的诱发因素外,与t-APL亚型的发生可能还存在某种特殊的内在联系,应引起高度重视。本文根据近期有关文献对鬼臼乙叉甙治疗相关性APL作一简单介绍。

  1 鬼臼乙叉甙的药理

  鬼臼乙叉甙为核内酶-拓扑异构酶Ⅱ(topo Ⅱ)的抑制剂,已被广泛地作为抗癌药物应用于临床。topo Ⅱ能通过诱导DNA片段的双链断裂,从一个DNA双螺旋进入到另一个DNA双螺旋结构。正常情况下,topo Ⅱ诱导的DNA链断裂能够很快被修复,但在topo Ⅱ抑制剂存在的情况下,DNA链的断裂难以正常修复,使DNA处于一种酶/DNA复合体的形式。topo Ⅱ介导的这种非同源性重组,极易导致染色体的易位从而影响到细胞的有关癌基因。这可能是鬼臼乙叉甙在治疗原发肿瘤时易诱发t-AML的分子生物学基础。在体外用裸露DNA对topo Ⅱ引起的DNA断裂部位进行了研究,结果表明存在共同序列;但采用培养的CCRF-CEM细胞与鬼臼乙叉甙接触后进行断裂部位研究时,则提示DNA断裂部位,似乎与hprt基因的1和3内含子的V(D)J重组酶识别序列有关。对鬼臼乙叉甙诱导的21q22上AML1基因的部位特异性断裂则采用MOLT-4细胞系进行了研究,结果topo Ⅱ共同序列的16/18配对被证实与部位特异性断裂点相近,同样的部位特异性断裂在RARα基因的内含子2中未被检测到。

  2 鬼臼乙叉甙治疗相关性髓性白血病

  资料显示,鬼臼乙叉甙治疗相关性髓性白血病在临床上具有一些共同特点,表现为:用鬼臼乙叉甙后诱发t-AML的潜伏期较短;骨髓异常增生过程较短;FAB分型多为M4或M5亚型;常出现染色体带11q23的异常。Pedersen-Bjergaard等报告这些病人当中,常有较高频率的染色体易位,多涉及染色体带11q23和21q22。最近不断发现新的染色体平衡移位类型,如:t(15;17),t(8;21),inv(16),t(8;16)和t(9;22)等。11q23重排可出现于原发急性白血病(多见于单核,髓单,混合及未分化型)和t-AML,并且与多达12个配对染色体区相伴随,断点集中于MLL基因内。74%的原发白血病的断点定位于MLL bcr的着丝点中段,而75%的t-AML的断点定位于端粒中段,此部位含有高亲合性的SARS和topo Ⅱ位点。因此,MLL bcr的染色质结构很重要,同时也提示在原发白血病和t-AML导致染色体易位的机制可能是不同的。

  3 鬼臼乙叉甙相关的急性早幼粒细胞白血病

  3.1 发病情况 Detourmignies等在1992年报道16例t-APL,Wiernik和Muse 1996年总结了51例t-APL,其中7例有用含鬼臼乙叉甙方案作化疗的历史。Rosner和Grunwald等在报告的1 303例t-AML中,发现19例t-APL(占1.4%)。日本的一组256例t-AML中发现19例t-APL(占7.4%)。19例当中的11例使用过鬼臼乙叉甙治疗,其中3例单用鬼臼乙叉甙,显示鬼臼乙叉甙的使用与t-APL的发生有密切的关系。Kudo等总结了17例鬼臼乙叉甙治疗相关APL的临床资料,其中9例病人(4例为日本人,5例为意大利人)的原发肿瘤为郎格罕细胞组织细胞增生症(LCH),并且在这些病人的治疗方案中,除鬼臼乙叉甙、强地松和长春碱外,未用过其它化疗药物,故对LCH病人使用鬼臼乙叉甙时可能有较高的t-APL发生率。根据目前的文献,在盎格鲁人种,还未见有LCH病人发生鬼臼乙叉甙治疗相关APL的报道,提示t-APL的发生可能具有一定的遗传背景。

  3.2 分子生物学改变 原发APL的特征是具有15号染色体上PML基因和17号染色体上RARα基因的相互易位,对2个基因的断裂部位已有较多研究。现已明确,RARα基因的断裂点恒定地位于第2内含子中,PML基因的断裂点集中在2个分开约10 Kb的区域内,即内含子3(称为bcr 3)和内含子6周围(bcr1和bcr2)。既往资料提示t(15;17)易位的一个可能模型:随机的DNA双链断裂,DNA末端的改变,在相同的短延伸内单链的碱基修复。Kudo等总结的17例鬼臼乙叉甙相关APL中10例亦具有t(15;17)核型,但在t-APL,断点集中区域的定位分子生物学基础尚未被阐明。Kudo等采用Southern blot分析技术,对其中3个病人的PML和RAα基因的断裂点进行了研究,发现3个病人具有相同的PML基因重排类型,PML基因的断裂点定位于PML基因的内含子6的一个170 bp片段中,这与原发APL是相同的;RARα基因的断裂点集中于内含子2的一个670 bp片段中,其大小为10 Kb,而原发APL的断裂点广泛分布在内含子2中,仅有6/99(6.1%)的病人分散在ECOR1-BAMHI片段中,其中2例具有der(17)的病人,其RARα基因内含子2的断裂点位置距离非常相近,仅相差4个bp,在其断裂点附近,没有发现topo Ⅱ的断裂部位:〔(A/G-)N(T/C)NNCNNG(T/C)NG(G/T)TN(T/C)N(T/C)〕,也没有发现〔AC(G/A)T(G/A)CGCGCG(C/T)A(C/T)GT〕的结构。

  3.3 发病危险因素 据文献报道,鬼臼乙叉甙相关性AML发生的危险性,主要与药物的投用方式和积累剂量有关,但剂量依赖曲线尚不很明确。急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童病例用鬼臼乙叉甙治疗时,采用每周1次或每周2次给药方式,给予较大的累积剂量(相当于7 200~19 900 mg/m2的鬼臼乙叉甙),则具有相当高的t-AML发病危险(5%~12%累积危险性),但在相同的累积剂量,如隔周1次给药(对ALL病人)或采用1次/d连用4 d的给药方案(对NHL病人),则t-AML的发病率较低。资料表明,用相对较低的鬼臼乙叉甙累积剂量(常为1 500~2 500 mg/m2)治疗胚细胞来源的肿瘤病人,有较低的t-AML发病率(<1%),这种低危(与上述ALL儿童的高危相比)可能是低累积剂量或者是采用1次/d连用5 d给药方案的结果。对35例鬼臼乙叉甙相关AML采用COX逐步回归分析,有2个因素增加这个并发症发生的危险性:一是采用每周1次或每周2次鬼臼乙叉甙给药的化疗方案(P<0.001);二是在使用门冬酰胺酶后立即使用鬼臼乙叉甙治疗(P<0.001)。

  3.4 治疗 大部分病例与原发APL一样,对全反式维甲酸(ATRA)的治疗有效,t-APL病人一般对ATRA和强烈的抗白血病化疗都有较好的反应。

  4 结语

  日本的资料显示,自1987年鬼臼乙叉甙在日本应用以来,鬼臼乙叉甙相关性白血病开始不断增加,但在1993年后已没有关于t-APL的报道。究其原因可能是该药的使用采用了较长的间歇期和较低的累积剂量。因此,在需要使用鬼臼乙叉甙治疗原发肿瘤时,可采用较低的累积剂量或使投药的间隔时间延长,以预防t-APL的发生。鬼臼乙叉甙是一个治疗高危白血病、实体瘤和多系统LCH病的有价值的药物,临床应用日益广泛。但由于鬼臼乙叉甙抑制DNA双链断裂的正常再连接,它在体内将引起非同源性DNA重组和白血病产生的增加,对引起继发白血病的危险应有充分的认识。鬼臼乙叉甙相关APL的发生机制可能不同于原发APL,尚需对其进行深入研究。

 


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